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上海有机所游书力研究员:探秘自然界的“左右手”

发布时间: 2020-07-08 15:21:47   试剂信息网
摘要: 伸出你的左右手并将手心朝下,它们是否无法完全重叠在一起?这个现象随处可见。比如蜗牛的壳总是向右旋,牵牛花的藤也总向右手方向螺旋生长;比如构成生命体的基本物质,氨基酸分子是左旋的,糖分子则是右旋的。这是“手性”,它是自然界的基本属性。小到基本粒子、原子核、简单的无机分子和高级的生物大分子,大到人体结构、天体运动以至浩渺宇宙,从微观到宏观,物质在其存在形态和运动方式上都有手性。
1957年10月,一种新型药物沙利度胺(也称“反应停”)风靡欧洲、非洲和拉丁美洲。药品生产厂家称之为“没有任何副作用的抗妊娠反应药物”,是孕妇的理想选择。很快,人们发现服用了“反应停”的孕妇,生出的婴儿很多四肢残缺。



酿成悲剧的就是手性分子,它是有机分子中的一大类,在药物中占比非常高。沙利度胺实际由两种非常相似的手性分子组成,犹如分别向右手方向和左手方向螺旋生长的两株牵牛花,大小一模一样,看似区别微小,却表现出截然相反的特性——其中一种可以抑制妊娠反应,另一种却会导致胎儿畸形。



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受限于当时的科技水平,人们对手性分子的认识有所不足。如今,科学家们使用独特的手性合成方法,可以只得到一种有价值的手性分子,而不产生另一种无价值甚至有害的相似物。


但,这是一个艰难的过程。中国科学院上海有机化学研究所游书力及其团队,十余年来致力于手性合成的探索与研究。


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游书力
中国科学院上海有机化学研究所研究员
2019年“科学探索奖”化学新材料领域获奖人
获奖理由:肯定他在手性合成领域发展新概念、新配体和新反应的成绩,特别是催化不对称去芳构化概念的提出,鼓励其在去芳构化反应及应用领域中的探索。





01


无法重叠的“左右手”


伸出你的左右手并将手心朝下,它们是否无法完全重叠在一起?




这个现象随处可见。比如蜗牛的壳总是向右旋,牵牛花的藤也总向右手方向螺旋生长;比如构成生命体的基本物质,氨基酸分子是左旋的,糖分子则是右旋的。


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这是“手性”,它是自然界的基本属性。小到基本粒子、原子核、简单的无机分子和高级的生物大分子,大到人体结构、天体运动以至浩渺宇宙,从微观到宏观,物质在其存在形态和运动方式上都有手性。

就像人的左右手,看似一样实则不同,学术上称之为“互成镜像,但相互不能重叠”,无论微观或宏观,若一个物体与其镜像不能重叠,我们就说它是“手性的”。


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手性分子



互为镜像对映体的两个手性分子,可能会产生完全不同甚至截然相反的效用。比如食物是甘还是苦,药物有毒还是无毒。这是因为,组成生命体的基本物质几乎都是单一手性的,如蛋白质、核酸、糖类等。人体作为手性环境,对外源手性分子——比如食物、药物的不同对映体,可能产生完全不同的识别效果。

对于制药公司而言,在生产药物的同时,要费尽周折地把其中无效甚至有害的一半分离出来。在通常的化学合成中,这两种镜像对映体出现的比例是相等的。因此,通过催化的手段,得到单一对映体手性分子,成为科学家追求的目标。
 
手性(不对称)催化合成是目前公认的获得单一对映体手性分子最高效的方法。

2012年,游书力团队在国际上首次提出“催化不对称去芳构化”(Catalytic asymmetric dearomatization, CADA)的概念,利用手性催化反应来实现芳香化合物去芳构化的转化方式,为药物中广泛存在的手性螺环和多环骨架提供了高效的构筑方法。


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催化不对称去芳构化

手性合成领域是一个非常具有生命力的研究领域,既有深层次的科学问题,又有重要的应用前景。CADA概念的提出,不仅促进了有机化学、药物化学等多学科的发展,由此发现的一系列新型手性分子骨架正被越来越多的医药企业公司所关注,开展分子的活性测试研究。

游书力与手性合成结缘,是在研究生阶段。彼时,他师从我国手性合成领域的先驱之一戴立信院士,在攻读博士研究生之时就设计合成了一系列新的手性配体和催化剂,在钯催化烯丙基取代反应中,对于挑战性底物取得的效果,到目前为止仍是最好的。

“化学是一门极具创造力的学科,不受固定思维所限。化学可以创造许多新的物质,化学家就像是实验室里的‘造物主’。”游书力说。





02


挑战“无人之境”


“早在2006年,提起不对称去芳构化,别人可能都不知道你在说什么。”游书力说。不对称去芳构化,就是他打破思维定式,在手性合成领域开辟出的新方向。
 
芳香化合物主要来自石油化工和煤焦油,其中的芳香性使其结构稳定,在转化时,芳香性不易被破坏,这已是有机化学界的一种定式。



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芳香族化合物中的一种(图片来源:Pixabay)

 


定式的打破源自偶然。2009年,游书力团队的一位研究生在实验中意外得到了一个具有去芳构化分子结构的副产物。游书力敏锐地判断,这一结构形成可能具有普遍规律。
 
验证假设并不容易。芳香结构分子具有稳定的共轭结构,在相对温和条件下,通过催化的方式破坏化合物中的芳香性,克服不利的高反应能垒,需要较大的活化能,再实现手性控制就更具有挑战性。
 
可供参考的理论少之又少。经过大量原创性实验,游书力团队通过手性配体和催化剂设计与合成,和底物的巧妙设计,实现了各类不对称催化反应与去芳构化过程的结合,让芳香类化合物在更多手性天然产物和药物分子的合成中发挥作用。这一发现把传统理论认为不能发生的反应变为可能,刷新了有机化学的理论认知。
 
这是一条挑战与机遇并存的长路。“科研探索需要独立精神,就像走在充满未知的无人区,但我们并不畏惧。发现一个方向,使它规律化、系统化,再变为属于我们的领域,让全世界的人都可以应用我们发明的方法,我和我的团队都乐在其中。” 游书力分享道。





03

耕耘不辍,造福人类



催化不对称去芳构化属于基础研究,但同样有着广阔的应用前景,更重要的是,这为药物发现提供了重要的物质基础。


首先,芳香化合物量大价廉,意味着改变它的结构可高效地合成前所未有的新型手性分子;其次,不对称去芳构化大大缩短了有价值手性化合物的合成步骤,可提升合成效率。也就是说,通过催化不对称去构化的手段,更容易在新分子中筛选出有用的“新面孔”,为生物活性分子发现和药物研发提供了结构丰富的物质基础。

 

目前,游书力团队正与多家企业和研究所合作。“这些分子结构是全新的,无论用于制药,还是发展新材料,都可以方便地注册专利。这就是创新的价值。”游书力说,“我的目标是在不远的将来,有药物分子能基于我们的去芳构化反应得到的分子或者骨架,最终成为造福人类的新药。”




04



越过山丘,时不我待



“如果没有考上大学,我可能会做个农民。在上大学之前,我没见过真正的山。”游书力的家在河南,举目所见,是一望无际的平原。知识改变命运,他走出生养自己的中原大地,越过山丘,走出国门,这一切在他看来自然而然。

“我不认为出身‘寒门’有什么关系,我就是不怕吃苦。”在游书力看来,做科研没有秘诀,只有百分之百的热爱和坚持,“如果可以选择,我会把全部精力放在实验室里。”
 
2006年,游书力决定放弃国外优厚的薪酬待遇,回到国内。“我的家国观念比较强,学成一定要回来。”游书力坦言,在这个问题上,他从没犹豫过。“我很庆幸,自己赶上了中国创新的黄金时代。”



 



Q
A
&

Q1.有种说法是“有机化学的巅峰时期已过,21世纪是属于生命科学的”,您如何看待有机化学的未来发展之路?


游:我不赞同这种说法。这样说可能是因为有机化学已成为生活中不可或缺的一部分,为提高生活质量做出了很多巨大贡献。当习惯了有机化学带来的好处,大家可能会觉得有机化学好像没有那么令人兴奋了。但这个领域还有很多需要解决的问题,还有很多需要继续深入研究的方向。


时至今日,我依然认为有机化学的生命力非常旺盛。就学科内部而言,有机化学是很多学科的研究基石,比如高分子化学和材料,如果离开有机化学,它可能无法向前发展。而从学科外部看,各种新技术,比如计算化学和人工智能的发展与应用,也给有机化学的发展带来很多机遇。


Q2.现在,有些研发者会利用AI技术促进药物合成,提高药物检验效能。您认为AI和您目前的研究领域有什么结合空间?

游:我们一直在关注AI技术与研究领域相结合的最新动向。比如AI可以优化反应条件、设计催化剂,还可以辅助设计反应路线等等。它会加速我们的科研进程,有很多值得探索的方向。上海有机所正在考虑建立人工智能的有机合成实验室,我的课题组也会参与进来,但目前还在筹备阶段。



Q3.今年的新冠疫情牵动着亿万人的心,作为有机化学领域的研究者,您从专业角度有何思考?

游:疫情发生以后,更彰显我们学科的重要性。不管是药物合成,还是消毒液、防护服、手套的生产制造,都和化学、化工相关度很高。特别是口罩生产,其实我们还有很多问题需要去解决,比如新聚合催化剂、更加环保的熔喷布制备工艺等等。

在药物合成领域,我们一直在讨论瑞德西韦,它的中间体分子中就有一个磷的手性,现有的合成方法并不完美,我们也在想一些方法,能不能做得更好。

Q4.您致力有机化学研究已有十余年,未来还有哪些研究方向?

游:我希望在已有工作基础上,继续开展过渡金属催化、有机小分子催化及可见光促进的去芳构化反应,为药物研发提供新颖分子骨架的化合物库,推动原创科研成果走出实验室,为新药创制和新材料研发贡献力量。





Q5.对年轻的科技工作者,您有哪些科研心得可以分享的吗?

游:对刚刚开始做科研的人来说,交叉领域容易产生创新。两个学科、同一学科的两个方向,都有可能延伸出属于自己的新方向。

对已经踏上独立研究之路的青年学术同仁来说,希望大家在坚持原创的同时,能够不断扩展自己的视野。在一个领域成为小专家后,能够再去挑战自己,拓展研究领域,从而找准自己的研究方向,并把它变成你的一个标签。