院士林国强和他的镜像宇宙

“我是研究化学的，作为一门基础学科，我认为研究不仅要前瞻、深刻，还要考虑到能否向应用转化。”林国强说，以有机化学来说，研究药物是化学转向基础应用研究的一个重要接口，他愿意跨到这一行里再做点有意义的事。2018年5月18日，上海中医药大学创新中药研究院正式揭牌成立，经与中科院上海有机化学所协商，林国强院士担任院长。

“我们的研究才刚刚开始，还没有什么值得宣传。”林国强反复说着，保持着他对学术惯有的谨慎与低调。这也并不是过谦。研究药物，除了运气外需要有关知识的大量积累，研究过程动辄数十年，已逾古稀的林国强选择再来药堆学问里闯一闯，是已经抛却了功名、不问成败，只想踏踏实实做一份有益于人类健康的事业了。

爱丽丝的分子世界

通常的药物研究由生物学、医学和化学三个学科组成，其中哪些分子结构对病症有效、如果扩大药效需要对分子结构进行哪些改造并且如何避免在分子结构产生毒副作用，这些都是化学里的学问。

泡在这个庞大的分子世界里，林国强就觉得趣味无穷，并发自内心的开心。

还年轻的时候，林国强最喜欢泡在飘着淡淡化学溶剂气味的实验室里。透明的防护窗，曲曲折折、粗粗细细的各种胶管、玻璃管纠结着，不同颜色的液体或是静静地反射着灯光，或是激烈地搅拌运动着——像是一个魔法的世界。

这也的确是一个魔法世界：做反应、反应后处理、分离反应得到的产物，借助实验设备，林国强可以像童话世界里吞食了能使人变小的蛋糕的爱丽丝一样，穿过兔子洞，看到一个奇妙的微观世界。原子与原子、原子与分子、分子与分子在电场和引力等因素之下搭起了一个个微型的空间三维结构，最终构成了我们这个宏大的物质世界。

这里，也藏着宇宙的某个秘密。

“在漫长的化学演化过程中，地球上出现了无数化合物，其中很大一部分是手性化合物。构成生命体的有机分子，无论是在种类上或在数量上，绝大多数是手性分子。”我国著名有机化学家、中科院院士，著名的青蒿素结构测定和全合成的领导者周维善先生曾经这样说过。

上世纪60年代，林国强跟随周维善，第一次隐约叩响这扇镜像世界的大门，便再也没有其他的事可以让他如此沉醉。半个多世纪来，林国强像是一个微雕大师，以一瓶瓶的试剂为砖瓦、为刀剑，在手性分子结构间泼墨挥撒，却不想在极微观处觅见了自己的大宇宙。

“生命体系有极强的手性识别能力，不同构型的立体异构体往往表现出极不相同的生理效能。”林国强说着，举起自己的左右手来比划。他伸出左手，又伸出自己的右手，掌心相向，轻轻一拍——它们完全对称，就像在照镜子一样。可是无论旋转、翻转还是平移，左手和右手就是不可能重合。“许多自然界存在的化合物分子也是这样，两个分子之间原子组成相同、从平面上看分子结构也并没有什么不同。但在空间立体结构上看，它们却无法重合。”林国强说。也就是说，构成生命体的绝大多数分子，不但存在着一个本体，在大自然中有另一个与它完全对称的镜像。事实上，大部分镜像分子并不存在，这就是宇宙的不对称性。

上世纪七八十年代，为了搞清楚昆虫信息素的分子结构，林国强来回奔波于实验室到田间地头，最重确定了12个昆虫信息素的结构，其中五个居然是手性分子！

其实，在自然界中，手性分子大量存在，但在进化过程中，一个生命体里往往只会留下“左手”或“右手”。海螺的纹路、一些爬藤植物都是右旋的；蛋白质分子的空间结构和DNA的螺旋构像也都是右旋的；自然界存在的糖以及核酸、淀粉、纤维素中的糖单元，也都是右旋构型；而作为一切生物大分子的基元材料氨基酸，却绝大多数是左旋构型。林国强介绍说，或许是自然界在漫长的演变过程中存在的一些进化机制，选择性地去对称性，留下单一对映体。也是因为这样，曾有物理学家戏称，上帝是个左撇子。

 一个大写的人

物质为何不是左旋结构就是右旋结构？这种方向选择又会对物质产生哪些影响？看似相同实则空间结构不同的两个分子又有哪些差异？

“空间结构的一丝变化，就可能会使分子在生理、药理活性上天差地别。形象地比喻，一只手是善、是创造，另一只手就可能是恶、是破坏。”林国强说。尤其在试图以人工方式合成具手性分子化合物时，那些在自然中被抛弃的镜像对映体又会冷不丁地偷偷“共生”出来。20世纪60年代，被用于妊娠妇女镇静的合成药沙利度胺，科学家的本意是取其右手分子——具有抑制妊娠反应疗效性，但在人工合成过程中也产生了左手分子，它对胎儿有致畸性；左亚叶酸钙是抗贫血药，也是抗肿瘤辅助用药，右亚叶酸钙无活性，在体内只能由肾脏缓慢消除……有数据显示，近一半的化学药物具有手性，从中草药中发现的生理活性分子更是以手性的居多。

如何在分子合成过程中，尽量只产生人们需要的那只“手”呢？这成为科学家努力的方向。

林国强尝试通过手性催化的方法，实现人工合成所需要的手性物质。“一个高效的手性催化剂分子可以诱导产生成千上万乃至上百万个手性产物分子，甚至几乎可达到酶催化的水平。”林国强说。多年来，他不断积累，发展起了手性分子全合成的技术平台，由他设计发展的“林双烯配体”、手性胺的合成及金属催化的不对称串级一步成双环等一系列反应，得到了国际同行的高度认可。“于是在中国的科学家在手性催化反应方面做出的成绩卓越。”林国强补充说。

科学研究没有尽头，从“学生”的角色变成“教授”之后，肩上多了一重教书育人担子的林国强更加勤奋得学习世界各国关于手性研究的前沿材料。在网络还不发达的年代里，想看国际前沿信息只能去图书馆手抄，还得得一大早去才有机会看到。他的学生洪然清楚地回忆道：“有次我8点不到就去了图书馆，本以为能如愿看到文献，熟料林老师早已捷足先登，后来我们知道，林老师每天7点就到图书馆了。”在学生们的记忆里，林老师有两本本子从不离身，一本是通讯录，另一本是“百宝箱”——林国强看到有用的信息都会摘抄下来，在给学生分析问题时拿出来引经据典。林国强坚持给研究生上《手性合成》课程，每次授课站足3小时，直到66岁。

结合多年科研成果、教学心得以及得益于在中科院上海有机化学研究所优良的学术氛围下，编撰的《手性合成》是林国强的心血之作。“林老师编撰时坚持手写，当时时间紧，林老师在开会间隙、火车上都不浪费时间，扔掉的铅笔头都在办公桌上摊了一堆。”洪然回忆。这本手性科学领域的重要教科书和工具书已经再版六次，连续13年作为研究所专业教材，成为学习者“破门挖土”的有力“铲子”。但由于该领域的飞速发展，四年前，林国强决心重写此书。这如同把一幢大厦推倒重建，对已年逾古稀的林国强而言任务艰巨，但他却义无反顾。如今，《手性合成》一书累计已发行22000册，作为教科书可是发行量惊人，著名的有机化学家丁奎岭院士评价说“这是影响了几代人的教科书和工具书”。

君子之为器，玉也，温润而坚刚。

对自己要求极高，对学生又很和善。“如沐春风”是林国强的学生们对这位老师的第一感觉，也是林国强的朋友们对他的评价。十年之前，丁瑞来到林国强的跟前攻读博士学位，刚刚进入课题组的时候，丁瑞还不能坚定自己的研究方向，林国强并不急着催促他赶紧做实验，对他说：“不急，不清楚做什么就看看文献，看得久一些也没关系。”看到学生的论文套话太多，他风趣批注道：一些八股文的表达要修改；有学生在实验室里忙得灰头土脸，他看到了，拍拍学生的肩头打趣道：“小伙子，没时间理发、刮胡子吧？”

几乎从来没有学生见到过发脾气的林国强，在很多人的印象里，林国强总是儒雅翩翩、整洁大气，但学生们都说，“林老师自有一股威严在”，更没有人敢在林老师面前打马虎眼。“这就是气场吧！”丁瑞感叹说。

这么多年来，在林国强的带领下，团队成员们围绕手性合成除了发表国际前沿的学术论文外，还获得授权中国专利50项、美国专利1项、PCT(专利合作协定)三项，实施转让12项。抗肿瘤新药吉西他滨、抗组胺药西替利嗪和苯磺酸左旋氨氯地，这些专利在药企得以应用，取得经济收益超80亿元。

赚来的钱，他又无私地用到学生身上。多年来，他不仅多次上交特殊党费，还在复旦大学和上海大学设立奖学金，捐资助学，这样的资助一直延续到现在，自己对物质却几乎没有什么要求。“财自我辛苦得来，亦当由我慷慨捐去。”这是林国强经常引用的话。

一颗小本草自有宽天地

如果把这些化学知识运用到药物研究上又会怎样？把人工合成分子化合物的过程好比是建房子，林国强之前在科研院所内的生涯像是一个泥瓦匠不断修炼建造技艺、摸索建设规范和标准的过程，到今天，林国强更愿意从城市规划的战略高度来思考每一栋建筑物的用途和价值。“你一进药物研究的圈子，就会发现千姿百态要学的东西太多了。有智能设计药物，还有生物药物，但相信化学一定会有助于这些研究的发展。”林国强说。

不同于找到靶点进而人工合成针对性化合物的传统导向药物研发模式，林国强反其道而行之。“天然产物是创新药物研发的源泉，在我们传统中药内蕴藏了无数的宝藏等待我们去挖掘。”林国强说，古人以“神农尝百草”的方式确定了一味一味具有不同疗效的本草药方，但由于技术水平的局限，古人无法知道到底是本草中的哪一种物质、哪一种化学结构或哪几种结构组合决定了它的疗效，而这正是现代科学可以大有所为之处，现在已有许多活性分子被发现及研究。“传统的研发模式，因为无法确定化合物疗效而存在极大的风险性，我们想能否倒过来，已经在临床中明确了疗效，再倒推找出化合物、弄明白它的机制机理，再去开发药物不是更容易成功吗？”

这其中，既有化学机理在，也离不开与生物学、中医药学的合作。如何从化学科学的角度出发，重新去理解生物学和中医药学呢？这对林国强而言又是全新的领域。仅以中医为例，几千年的发展下来，它早已自成一套体系，要理解阴阳五行、五运六气等与中药用药有关的指导体系着实是个不小的挑战。

 “学习啊！”林国强说，为了弄懂这些，他不吝时间出席有关的学术会议，一旦听到和自己相关的或是自己感兴趣的内容，再向别人请教。与林国强共事多年的同事都说，他对关键知识的敏感度和学习特别渴望。

与上海中医药大学附属上海市中西医结合医院脉管科主任医师曹烨民的相识就是这样。糖尿病足俗称“烂脚”,由于长期处于高血糖水平，糖尿病患者会引起的足部神经、血管发生病变，以致足部的破溃, 且常伴有感染，到严重时只能截肢。由于“烂脚”是由多系统疾病引起，传统的药物开发模式一直未能找到有效的治疗靶点。但是，曹烨民利用活血化淤的本草加之其他中药配方，却在不用截肢的前提下医治好了无数病人，据统计，30多年来他所在的医院至少累计治愈了一百万病人。“这么好的药应该进一步总结并开发出来。”林国强说，由于客观原因，未曾对众多临床病患进行跟踪研究，也没有系统性地统计过病例数，可喜的事，目前已开展对药物进行机理研究了。

在林国强团队协作下，医院方面开始了草本药物的研究并从药理上证明了其有效性。

 “中药的有效单体成分中很多可成为手性药物，占很大的比例。要发挥很多天然的中药的治疗价值，需进行化学结构改造。青蒿素、抗脑局部缺血药物芹菜甲素等均是通过化学结构改造惠及患者的手性药物代表。”林国强说。

去年，上海中医药大学创新中药研究院与中科院上海有机化学研究所诺奖得主KB Sharpless教授及董佳家教授团队合作，用高通量筛选、高通量检测的科学方法和科学设备以更高效率去探索那些隐藏在本草中的化合物，并对其进行人工合成或改造，期待获得疗效明确、作用机理清楚的现代药。

整个中药本身浩瀚无垠，合成化合物的过程还需要克服诸多困难，留给林国强和他的研究团队的工作还有很多很多。“一定要将化学和生物结合起来。将机理搞清楚，打好基础，这个工作会越做越好，这个领域会越来越大。”林国强说着，带着一个科研人的谨慎的乐观。

采访结束，林国强又回到了他的案头。虽然《手性合成：基础研究与应用》在2018年1月才刚才出版，林国强已经开始为新版本的修订收集资料，他还和当年守着图书馆的少年一样，一看到好的研究材料就抄录下来，不知不觉已经积累了115万多字。 “我这个人啊，没什么别的兴趣爱好，就是个普通人！”林国强说。