加速开发抗病毒新药，哪些问题很关键
春天即将到来之际，新冠病毒疫情在中国虽已呈下降之势，但在复杂的形势面前，我们依然无法轻言胜利。在这个与新冠病毒的决战时刻，世卫组织也呼吁在这个全人类共同的威胁面前，各自为战只会招致失败，团结一致是胜利的不二法则。
昨日，在5800多人次参加的药明康德“科学战疫线上论坛”上，全球十多位来自不同领域的顶尖专家围绕新冠疾病诊断、疗法与疫苗的快速研发、如何应对下一场可能爆发的感染性疾病等话题，在时长3个小时的论坛里分享了他们的宝贵洞见，用科学指引我们前行。在这篇报道中，我们将送上关于“加速开发抗病毒新药”这一专题讨论的实录。在腾盛博药联合创始人兼首席执行官洪志博士的主持下，来自医药界和学术界的4位专家分享了他们的洞见。如您想了解线上论坛的其他专题讨论，请参见药明康德今明两日的相关报道。
洪志博士：欢迎大家参加这场特别的线上会议，首先欢迎本场讨论的几位嘉宾：
- 坐在我身旁的是吉列德科学（Gilead Sciences）病毒学副总裁Tomas Cihlar博士，吉列德科学公司过去已成功开发了许多抗病毒疗法。
- George Scangos博士是Vir Biotechnology公司首席执行官，这是一家100％致力于传染病药物研发的生物技术公司。George先生还曾担任多家成功的生物技术公司的首席执行官。
- 何大一教授是Aaron Diamond艾滋病研究中心主任，哥伦比亚大学医学院教授。最为大家熟知的是他在抗艾滋病鸡尾酒疗法领域的卓越贡献。
洪志博士：鉴于大家对抗病毒药物瑞德西韦（remdesivir）的关注，首先请Tomas Cihlar博士介绍该药物在中国进行的两项临床试验以及在美国开始的临床试验，是否有一些最新的进展信息？
Tomas Cihlar博士：谈到瑞德西韦，过去几周我们已开始在中国开展两项临床试验，分别针对两种处在不同疾病发展状态的新冠肺炎患者。2月初启动的第一项试验针对严重临床症状的确诊患者，这类患者血氧饱和度较低，需要辅助通气（包括机械通气或者辅助吸氧）。这项研究计划招募450名患者，目前已招募约1/3患者。第二项试验主要检验药物在轻中度感染患者（无需吸氧）体内的疗效和安全性，计划招募约300名患者。
这两项研究均为双盲，含安慰剂对照的临床试验，在设计上它们可以成为3期临床试验。这意味着如果能在其中一项或者两项研究中看到瑞德西韦的疗效，这些数据有可能成为支持新药上市的注册性数据。我们也将在适当的时候决定是否开展独立的药物安全性检测，以及进行初步和中期临床试验数据分析。这可以帮助我们尽早了解安慰剂和治疗组患者的表现，以便早日确定该药物的疗效和安全性参数，以及如何在这一疫情中使用它。
关于您提到的第3项研究，美国国立卫生研究院（NIH）宣布了关于全球多中心临床试验的公告，这也是一项随机双盲，含安慰剂对照的临床试验，研究面向所有住院患者，覆盖轻中度到重度患者。这项研究已于几日前在美国招募到第一位患者，该患者从“钻石公主号”游轮回到美国。这一临床试验将扩展到全球范围。我认为，这三项研究将覆盖大量COVID-19患者人群，以获得关键的安全性和有效性数据。洪志博士：接下来请问Cihlar博士，从小分子抗病毒药物角度来看，您认为预防和治疗病毒爆发，理想的药物靶标和产品是什么？Tomas Cihlar博士：我认为，这取决于使用小分子药物的方式。无论用于预防还是治疗，首先要确认它的安全性和有效性，这是最基本的要求。然而，在预防或治疗疾病爆发的场景下，另外一些药物特征可以让它们更有效地应用于广大人群。例如，瑞德西韦是通过静脉输液方式给药的药物，它是为治疗埃博拉病毒感染患者特别设计。在早期治疗这些患者时，我们希望能够通过静脉输液来控制药物的递送。然而，如果作为预防性疗法在广大可能受到感染的人群中使用，静脉输液就不是理想的给药方式，人们会希望有口服药物或可通过吸入鼻内给药的药物。其它重要的特征包括：服药次数少——如果一次服药可以产生长期疗效，那是比较理想的，过去的经验表明，在疫情爆发时，与需要多次服用的药物相比，只需服用一次的药物能够让更多人愿意接受治疗。高耐药屏障（high resistance barrier）也很重要，这有助保证病原体不会迅速对药物产生耐药性。因此药物开发过程中，我们通常需要这些因素进行权衡和取舍。而在疫情爆发的情况下，一些药物特征将会更为重要一些。洪志博士：最近“老药新用”是非常活跃的话题，您对此有何看法？我们应该如何为患者、医生和社会树立适当的期望值？
Tomas Cihlar博士：在没有已知特效药的时候尝试“老药新用”是很容易理解的策略，因为这些药物在人体中使用的安全性已经得到确定。我们面临的挑战在于，我们需要抱有切合实际的期望值，因为很少会出现用于高血压或糖尿病的药物成为治疗新冠病毒的特效药的情况。我想强调的是，扩大药物的适用范围是基于抗菌药物和抗病毒药物的现有特征。例如，许多HIV药物在治疗慢性乙肝上取得了很好的疗效，人们认识到，它们的靶标是相关或相似的，而且这两种病毒的逆转录酶均具有非常保守的活性位点。瑞德西韦此次也属于扩大适应症，最初它针对埃博拉病毒设计和优化。但从根本上看，我们已经知道它对具有非常相似的RNA聚合酶和靶标的病毒产生广谱的抗病毒活性。因此，我们可以期待它能够被开发用于新适应症——可能是新冠状病毒。其它包括favipiravir和galidesivir在内的核苷类似物，也具有潜在的广谱抗病毒活性。洪志博士：请问何大一教授对目前“老药新用”的尝试有什么看法？
何大一教授：关于“老药新用”，我非常同意Cihlar博士所说，大多数上市药物不太可能对新冠病毒产生疗效。另外一些药物有一定的科学证据支持，例如聚合酶抑制剂、逆转录酶抑制剂等，HIV和乙肝病毒（HCV）蛋白酶抑制剂也有较多讨论。值得注意的是，这类药物中有一些已经在几年前进行过治疗SARS冠状病毒的临床试验，由于临床试验的设计不完善，大多数试验没有获得定论。这些研究也没有持续进行下去。
现在，我们又面对着同样的挑战。我担心，很多正在开展的临床试验由于设计上的缺陷，可能最终无法提供明确信息。SARS冠状病毒的感染者中约90%能够康复，而新型冠状病毒感染患者（在只接受辅助治疗的情况下）的康复比例可能更高。因此，如果在没有适当对照组的情况下进行药物干预，临床试验很难得到明确的结论。
洪志博士：近年来，中和抗体作为抗病毒治疗方法获得很大关注。请问George Scangos先生，与传统疫苗和小分子抗病毒药物相比，中和抗体有哪些关键优缺点呢？
George Scangos博士：小分子和抗体各有优劣，用途不同。针对病原体的抗体通常具有精准的特异性，不会与人体组织发生交叉反应，可确保安全性。安全性很重要，因为COVID-19患者大多数可以康复，这意味着我们的治疗方法不应该带来伤害。第二，通过对抗体药物进行改造，它们可以提供持久、长期的效力。例如，在进行预防性治疗时，一次注射抗体类药物可以保护患者几个月不受感染。这可以解决服药依从性的问题。大家知道，即使是口服给药，患者服药依从性也并没有很好。谈到缺点，寻找抗体不难，难的是找到理想的抗体。比如，抗体需要具有极强的效力，这样在少量注射液中携带的抗体，才能在相当长时间内提供保护，但大多数抗体不符合这个标准。此外，抗体的生产更具有挑战性。由于抗体是细胞生产的生物制品，抗体的表达有时也是一个挑战，使得一直以来抗体药物的生产成本要高于小分子药物。当然整个生物医药行业在工艺开发、生产设备标准化等方面取得了长足进步。抗体表达量得到提升，规模化生产使抗体成本大幅下降，使得抗体作为预防性治疗成为一种可能。洪志博士：中和抗体和疫苗相比，在预防COVID-19方面，有什么优缺点？George Scangos博士：抗体与疫苗有各自的用途。疫苗对于有的疾病有非常好的保护效果，例如针对麻疹或天花这样的传染病。然而，疫苗对流感就保护效果不那么好。部分原因是，人们在接种流感疫苗前可能已经接种过其他流感疫苗，可能已感染过流感。而当接种携带新流感抗原的疫苗时，免疫系统的反应更倾向于唤醒已有的免疫应答，对新的流感抗原的反应反而不够理想。在预防新冠病毒感染时，因为人们体内已经存在对常见冠状病毒的免疫反应，这是否会影响新冠病毒疫苗的效力，目前还需要研究。抗体优势在于它是针对正在流行的病毒株开发的，例如针对新冠病毒，因而可以确保对正在流行的病毒株的抵抗力。当然，抗体的保护作用通常只会持续数周或数月，成功的疫苗的保护作用可能更长。因此，在思考如何控制新冠病毒方面，抗体和疫苗均有作用。洪志博士：目前防控COVID-19的疫情是大家最关心的问题，然而未来可能有其它类型的冠状病毒会爆发。那么，我们如何权衡开发对特定病毒株具有特异性的中和抗体和广谱中和抗体？George Scangos博士：目前而言，我们正努力寻找能够中和新冠病毒的抗体。长远来看，我们希望找到能中和SARS病毒、MERS病毒和新冠病毒的广谱抗体，以应对下一次冠状病毒的爆发。寻找广谱抗体的方法是筛选能够中和位于冠状病毒进化树两端的两种冠状病毒的抗体。如果找到了这种抗体，就可以检测它与病毒结合的区域，然后评估病毒的结合区域与已知冠状病毒株的相似性。如果知道该区域的功能，还可评估病毒是否会发生突变。当然，与特异性结合的抗体相比，发现广谱中和抗体的难度更大。不过在两种呼吸道病毒上已有成功案例，研发出了几乎可识别所有病毒株的抗体。
洪志博士：何大一教授，我们知道您在开发ibalizumab（抗HIV感染抗体）方面具有非常丰富的经验，而且在抗击SARS时也参与了研发工作，您有没有什么补充意见？
何大一教授：抗体可以阻断病毒的复制周期，从而阻止下一轮感染，这部分功能抗体与小分子药物相似。而且抗体的Fc蛋白域介导的免疫反应，能够起到杀死感染细胞的作用。在治疗HIV感染研究中，我们一直在努力量化抗体Fab部分和Fc部分介导的防御功能的作用，最后发现两者同样重要。我想谈一下我们现在正在进行的项目。最近我们从香港大学获得了恢复期患者的血液样本。我们计划从这些样本中分离B淋巴细胞，通过对B淋巴细胞进行单细胞测序，我们能够发现它们编码抗体重链和轻链的基因，然后使用酵母表面展示表达系统（yeast display）对这些抗体进行筛选。我们可以用新型冠状病毒的刺突蛋白筛选靶向刺突蛋白的抗体。如今的冷冻电镜技术已经能够让我们比较容易和迅速地研究抗体和抗原结合的结构。这将指导我们对抗体的进一步优化。我们将基于过去在HIV领域的深入研究和成熟的方法来开发针对新冠病毒的疗法，希望单次注射能够成为爆发期间有意义的预防方法。最近有文献提到，抗体可能通过Fc介导的巨噬细胞反应和抗体依赖性增强作用（antibody dependant enhancement, ADE），导致更严重的疾病。不管是开发抗体、疫苗、还是血浆疗法，这一点都值得关注。洪志博士：请问陈智胜博士，您管理着全球最大的生物制药CDMO平台之一，我们如何在未来更好地协调实验室服务和药品制造，以解决不可预测的流行病爆发？
陈智胜博士：我认为，“老药新用”的原因之一不仅在于它们已得到很好的药物本身的研究，且有在于它们具有了相对完备的供应链。不管抗体药物，还是小分子抗病毒药物，在供应链完备的情况下从开始采购物料到生产的药品给病人大规模使用要3-5个月的时间。所以创新药的生产对于应对流行病大爆发是一个非常有挑战性的问题。一方面在最短时间內开发稳定的生产工艺，另一方面要建立可靠的全球供应链，同时和时间赛跑。幸运的是，我们一直在思考这个问题并为此做了相应的准备。过去几年我们构建了国际领先的传染病抗体快速研发平台。通常从DNA到生产出用于临床试验的抗体大约需要12到18个月时间，此次用于治疗COVID-19的抗体，我们的目标是在约6个月内完成，并保证药物质量。我们能做到这样的速度是基于公司在2017年和2018年分别在九个月完成寨卡病毒抗体和在七个月完成黄热病病毒的开发工作，在应对爆发性传染病的技术平台上做个很多技术积累。
养兵千日，用兵一时！目前我们已组建了200多人的专项团队，全力投入多个新型冠状病毒中和抗体的工艺开发和生产。药明生物是全球性的平台型公司，在全球拥有生产设施网络，拥有标准化的设备和原材料。如果中和抗体在临床上证明有效，我们可以在全球四个厂同时生产供应。这是我们组建的应对传染病爆发的快速生产网络。所以我们有信心应对这一挑战，非常迅速地帮助合作伙伴开发生物制品或疫苗产品，造福病患。最后也也希望公众放心，不管是在我们的传染病抗体快速研发平台和全球快速生产网络里，高质量是快速的前提，符合全球监管机构的质量还是一样能够保证。洪志博士：最后，我想向所有小组成员提出一个开放性的问题，请您只用几句话来阐述您心中解决疫情的关键办法？Tomas Cihlar博士：目前需要解决的首个问题是药物的安全性和有效性，供应链则是下一个问题。如果药物疗效得到确认，接下来就是如何提供大规模的用药服务。当疫情爆发被确定为冠状病毒后不久，我们就成立了应对小组并定期举行会议。我们将根据各种不同情况制定计划。我们将与学术界经验丰富的流行病学专家共同制定不同的方案，并希望为此做好准备。George Scangos博士：对我们来说，问题在于找到正确的抗体。我们已经找到能够与新冠病毒结合的抗体，目前正在进行一系列检测。找到中和抗体之后的下一步就是生产问题。我们很高兴能够与药明生物合作，快速进行生物制品的生产。何大一教授：除了科学和技术上的挑战以外，这是最近20年第三次冠状病毒爆发了。SARS结束后，许多抗击SARS的科学研究并没有持续进行。我认为这次我们需要吸取教训，无论做什么都必须持之以恒，坚持开发足以覆盖多种冠状病毒的药物。此类冠状病毒还会再次出现，或者还会出现另一种相关病毒。这需要许多政府共同努力的意愿和承诺，从而能保证持续努力和完善的解决方案。洪志博士：COVID-19的疫情提醒了所有人，传染病不会从我们的生活中消失，它们正在影响所有人的生活方式，我们必须学习如何做好准备和应对。我认为，没有一个政府，一个国家，一个行业，一个医疗保健系统可单独完成这一任务，我们必须共同努力，更好地开展合作，共同应对这样的公共卫生危机。最后，感谢今天的所有嘉宾。
再次感谢药明生物、高盛、摩根士丹利、丹纳赫、华泰证券、华兴资本、瑞银集团、启明创投、弗若斯特沙利文、德勤、阿里健康、以及新浪医药等合作伙伴的支持。也特别感谢Zoom为本次线上论坛公益提供的全程技术和平台支持。如您想了解线上论坛的其他专题讨论，请参见药明康德今明两日的相关报道。版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。
