背景介绍
文章亮点
1.靶向蛋白质降解策略能够选择性且有效地触发目标蛋白质的降解，这种新颖的方法相比常规小分子抑制剂具有多种优势：高选择性，广泛的靶点适用性，克服耐药性等；
2. 与其他靶向蛋白降解剂相比，疏水标签蛋白降解剂具有更优异的成药性与可设计性，无需靶点配体，合成相对简单，便于化学修饰和优化。
内容介绍
1 疏水标签降解剂的设计及优势
2011年，Neklesa等[4]首次提出疏水标签技术的概念，成功设计合成了结合HaloTag蛋白的双功能化合物1，它由一个金刚烷基团、一个聚乙二醇连接子和一个氯烷烃连接体组成（图1），可以特异性和不可逆地结合HaloTag蛋白，成功抑制了小鼠肿瘤的增殖。
2 疏水标签降解剂的降解机制
疏水标签可以破坏目标蛋白的稳定性或模拟部分未展开蛋白状态，从而通过直接募集内源性伴侣蛋白或蛋白酶体介导降解[7]。HyT的降解机制尚未完全阐明，但目前HyT促进蛋白质降解有两种假说模式[8,9]。
3 疏水标签降解剂的应用实例
金刚烷是一种具有良好疏水性的笼状化合物，在许多疏水标签降解剂中被广泛用作疏水标签，是设计药物分子的重要组成部分。金刚烷基团在药物化学领域中极具价值，其高亲脂性能够有效提升渗透性、亲和力以及生物相容性[7]。
氨基甲酸叔丁酯保护精氨酸（Boc3Arg）相连的降解剂可诱导目标蛋白质降解。Boc3Arg诱导的降解似乎不涉及目标蛋白质的泛素化，Boc3Arg 标签似乎也不会扰乱目标蛋白质的结构[44]。
降冰片烯是一种由环己烯环和亚甲基桥组成的环烯，具有显著的环张力和高疏水性，有助于优异的膜通透性，并使其成为药物靶向递送系统中常用结构[50]。研究结果表明，与金刚烷、Boc3Arg等其他HyT相比，降冰片烯具有更好的靶蛋白（Protein of interest, POI）降解能力、选择性和药代动力学特性[50]。
综上所述，金刚烷具有高度对称的笼状刚性结构，能在各种化学和生物环境中保持稳定[7]，且具有很强的疏水性，能够增强生物分子的疏水性，在蛋白质折叠、膜蛋白定位等过程中发挥重要作用，是最常用的疏水标签之一。
4 总结与展望
开发疏水标签靶向降解蛋白质是一种有前景的治疗策略。相较于传统小分子药物，疏水标签降解剂具有很多优势：能够特异性地诱导目标蛋白的降解，通过促进蛋白质降解，延长药效持续时间，降低给药频率，有效降低耐药性。疏水标签降解技术虽前景广阔，但要真正将其大规模应用到临床治疗中，仍面临一些挑战。首先，疏水标签的降解机制尚未被完全揭示，若能透彻了解化合物疏水标签如何招募蛋白质以促使降解，将有助于开发更加精确的检测手段，并可能为连接子与疏水标签的优化提供重要指导。其次，如何更好地设计和合成具有高度选择性的降解剂，以确保它们只针对目标蛋白质而不引发其他副作用，仍然是一个有待解决的问题。此外，疏水标签片段的可用性有限，将它们掺入药物分子受到严格限制。其高疏水性原则上不可避免地导致其低口服生物利用度，如何提高降解剂的稳定性和生物利用度，如何改进疏水性基团的生物相容性和代谢稳定性，为优化其降解活性及物理化学性质提供了潜在的改进空间。
