背景介绍
不对称氢化是高效高选择性制备手性化合物的重要手段，其催化剂的手性控制通常依赖于对空气和水极度敏感的手性三价膦配体，这增加了不对称氢化的操作难度。二级膦氧是一类结构独特的含磷化合物，自由状态下以对空气和水稳定的五价磷形态存在，并且可在多个位点引入手性和不同取代基，具有广泛的结构可调性。其与过渡金属配位时则通常使用配位能力更强的三价磷形态，且配位后产生的磷-羟基官能团可作为氢键供体协助活化底物，是一类在催化氢化中极具潜力的配体。
文章亮点
1.系统综述了手性二级膦氧配体在过渡金属催化的多类碳碳双键、碳氧双键和碳氮双键的不对称氢化中的研究进展；
2.二级膦氧单元与一些优势骨架(如二茂铁、联萘及二胺等)组合而成的手性二级膦氧配体在不对称氢化反应中可通过氢键作用，与过渡金属协同活化底物，提高催化活性，表现出优异的手性控制能力，这些认识为后续发展更加高效高选择性的配体提供了指导。
内容介绍
1 单齿手性二级膦氧
1.1 碳氮双键的不对称氢化
自从1971年Dang等[14]引入手性双膦配体DIOP以来，双齿配体在不对称氢化中取得了巨大的成功，一直占据主导地位[1-4,15]。2000年，Van-den-berg等[16]、Claver等[17]和Reetz等[18]各自独立发现，单齿亚膦酰胺、亚膦酸酯和亚磷酸酯配体在铑催化的不对称氢化反应中也能诱导出高对映选择性，打破了长期以来双齿配体更具优越性的观念。
2003年，Jiang等[19]探索了type I型二级膦氧配体L1、L2和type II型二级膦氧配体L3在铱催化苄胺与苯乙酮缩合生成亚胺的不对称氢化中的应用。他们发现：当金属与配体物质的量比为n(Ir):n (SPO)= 2:1时，配体L1～L3均表现出较好的催化活性，其中L3给出最高69% e.e.。受Crabtree催化剂[Ir(PCy3)(Py)(COD)]PF6在烯烃氢化中具有高活性的启发[20]，进一步向催化体系中加入与二级膦氧配体等量的吡啶，发现催化活性有明显提高，反应时间由51 h缩短至24 h，且对映选择性提高到78%。降低二级膦氧配体的用量n(Ir):n (L3) :n (Py)= 1:1:2，氢化反映效果依然可以保持（图3）。作者推测吡啶可能作为共配体改善了催化剂的活性和对映选择性。这一结果为后续混合配体体系的研究奠定了基础。
1.2 碳碳双键的不对称氢化
Reetz等[21]将配体L4应用于铑催化的衣康酸二甲酯的不对称氢化中，在千分之一的催化剂用量下底物可以完全转化，取得85%e.e.。Jiang等[25]发现type II型二级膦氧配体L3和L5在铑和铱催化的多类官能团化烯烃包括α-和β-脱氢氨基酸酯、烯酰胺、烯醇碳酰胺以及衣康酸二甲酯等的氢化中能获得中等到良好的对映选择性（最高为85%e.e.，图7）。
2 含有SPO单元的多齿配体
2.1 碳碳双键的不对称氢化
2010年，Solvias公司的Landert 等[33]将二级膦氧单元与三价膦基团结合起来，设计合成了基于二茂铁骨架的JoSPOphos L13~L16和苯基骨架的TerSPOphos L17~L19。其中，磷原子绝对构型相反的配体L13和L13’在与金属铑配位时表现出明显的区别。L13与铑形成以两个磷原子配位的C2，而L13’则同时产生P,P配合的C4和P,O配合物C3。作者推测这是由于SPO基团的叔丁基与二茂铁骨架之间的空间位阻导致的。对于α-和β-脱氢氨基酸（酯）、及衣康酸二甲酯的不对称氢化，基于这两类杂合双齿配体的铑配合物表现出卓越的催化性能（TON可达1 000，TOF可达20000 h-1）。这两类杂合双齿配体在铑催化的多种α-和β-脱氢氨基酸（酯）以及衣康酸二甲酯的不对称氢化表现出优异的催化活性（TON可达1000，TOF可达20000 h-1）。在1%的催化剂用量和常压氢气下，通过选用合适结构的配体，各类底物的氢化产物都能达到98%~99% e.e.。特别是使用配体L14时，6种氢化产物的e.e.值都在90%以上（图14）。
2.2 碳氧双键的不对称氢化
JoSPOphos除了可以实现碳碳双键的不对称氢化外，还可用官能团化羰基的不对称氢化[33]。如配体L13在钌催化的3-氧代戊酸乙酯的不对称氢化中表现出优异的催化活性（TON高达5 000），氢化产物β-羟基酯的e.e.值最高为92%。此外，配体L13也可应用于铑催化的环状α-酮酸酯的不对称氢化，得到应用广泛的泛酰内酯，e.e.值为89%（图18）。
3 SPO配体修饰的手性铱纳米粒子在酮的不对称氢化中的应用
2016年，Cano等[39]通过氢气还原[Ir(OMe)(COD)]2和SPO（L23），合成了手性铱纳米粒子IrNPs。作者通过圆二色光谱证实了由R和S对映体稳定化的纳米粒子展现出清晰的镜像信号，表明手性可以传递到纳米粒子上。利用该纳米粒子能够促进简单酮类化合物的不对称氢化，取得一定的对映选择性（最高56%e.e.，图20）。这是由SPO配体稳定的金属纳米粒子催化的不对称氢化反应的首次报道，也是首个非负载型手性IrNPs催化的不对称氢化反应的例子。一系列的机理研究和理论计算揭示了IrNPs表面的活性位点和反应机理，表明底物可能通过与手性配体的相互作用（如氢键）来实现对映选择性产物的形成，为手性纳米粒子催化剂的设计和开发提供了新的思路。
4 总结和展望
在过去的二十多年里，结构多样的具有高空气和水稳定性且易于合成的手性二级膦氧配体被合成出来，并以应用于过渡金属铑、铱、钌及钴催化的多类碳碳双键、碳氧双键以及碳氮双键的不对称氢化中，取得了优异的催化活性和对映选择性，其中一部分催化体系已经在药物分子的高效不对称合成中发挥作用。催化体系的活性和对映选择性与二级膦氧配体可变的配位模式及具有与底物或其他配体形成潜在非共价相互作用（如与底物或配体形成氢键等）密切相关。此外，基于二级膦氧配体的组合混合配体策略在不对称氢化中也展现出明显优势。然而，与其他类型配体相比，目前二级膦氧配体的结构还不够丰富，同时在不对称催化氢化中探索的底物结构相对简单，应用还不够广泛。后续在新型手性二级膦氧配体的设计合成及在过渡金属（特别是价廉易得的地球丰产金属）催化的更具挑战性不饱和底物不对称氢化中的应用是特别需要关注的一个方面。另外尽管已经有一些初步的机理研究和推测，但二级膦氧配体在催化过程中与金属、底物和其它配体之间的作用方式还不够明晰。研究和理解相应的催化氢化过程可以为后续配体结构的精准设计及提升催化剂的效率和选择性至关重要。值得注意的是，在近几年，通过研究不对称催化氢化反应发展出来的二级手性膦氧配体在其它类型的不对称催化反应，特别是不对称的氢官能团化中也有了较多的应用，这也从一个侧面说明进一步发展手性二级膦氧配体有助于推动不对称催化进一步的扩展。
