背景介绍
在过渡金属催化中，膦配体的膦原子取代基对反应性能起核心调控作用，修饰取代基是优化配体功能的重要策略。富电子二环己基膦基团因独特立体电子效应，在Cy-Josiphos等经典手性配体中成功应用，展现优异性能。基于此，张俊良课题组将该基团引入自主研发的Sadphos骨架，设计合成了系列含二环己基单膦的手性配体Xu-Phos。
文章亮点
1. 本课题组设计的Xu-Phos手性配体，结构简洁易修饰，配位模式灵活，应用潜力大；
2. 2018年以来，其与钯形成的催化体系稳定性极佳，成功驱动多种Heck反应及其串联反应，高效构建多种手性化合物和苯并杂环衍生物，在钯催化的烯烃碳胺化、碳醚化、分子内碳氢键活化及消除反应中也表现优异；
3. 该配体在铜、铱催化的不对称反应中亦展现良好应用前景。
内容介绍
1 钯催化的不对称反应
1.1 Heck反应
对映选择性脱芳构化Heck反应是获取光学活性多环化合物的一种高效且直接的策略。然而，由于萘与苯通常具有较高的芳香稳定性，其对映选择性脱芳构化Heck反应的实现仍面临较大挑战。2022年，Jia课题组、You课题组与本课题组合作开发了一种钯催化的萘类化合物分子内Mizoroki-Heck反应，该反应能够以优异的对映选择性合成一系列螺氧化吲哚及螺异吲哚-1-酮类化合物（图2a）[5]。值得关注的是，在该反应中，带有3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基和1,4-苯并二噁烷结构单元的N-甲基保护Xu1配体发挥了关键作用：其可有效抑制C—H芳基化副产物的生成，并显著提升反应的活性与对映选择性。多种萘甲酸衍生物通过去芳构化迁移插入及后续的β-氢消除过程，以中等至优异的产率和良好至优异的对映选择性生成螺氧化吲哚。此外，该方法还被成功拓展至萘胺类底物，用于合成手性螺异吲哚啉-1-酮类化合物。
钯催化的不对称分子内Heck反应是高效构建手性苯并环状化合物的重要策略。过去数十年来，该反应已作为关键步骤被广泛应用于多种天然产物的全合成中。尽管该领域已取得显著进展，但通过这一策略构建手性2,3-二氢苯并呋喃化合物的研究仍属空白。2024年，本课题组利用Pd/Xu-Phos催化体系，开发了一种高对映选择性钯催化未活化烯烃分子内Heck反应[6]。该反应以Pd₂(dba)3•CHCl₃为预催化剂、K₂CO₃为碱、甲醇为溶剂，为合成一系列含全碳季碳手性中心的手性3,3-二取代-2,3-二氢苯并呋喃提供了高效途径（图2b）。实验结果表明，该反应对不同取代的邻碘苯酚衍生烯丙基醚类底物具有良好的兼容性；然而，当使用邻碘苯胺衍生的底物时，仅能获得较低的对映选择性。在不利构象中，底物的苯基与Xu2配体中体积较大的3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基之间存在显著的空间排斥作用，这一作用为该反应高对映选择性的实现提供了关键保障。
与烯烃的Heck反应相比，通过炔烃的Heck反应构建联烯的研究报道较少，其核心原因在于乙烯基钯中间体发生β-氢化物消除在能量上处于不利态势。2019年，本课题组与Ma课题组合作，借助氮原子上连有大位阻取代基的Xu3配体，有效促进了乙烯基钯物种的β-氢消除过程，首次实现了钯催化炔烃与芳基三氟甲磺酸酯的不对称Heck反应（图2c）[7]。该方法以二聚体钯为预催化剂，对带有吸电子基团及供电子基团的芳基三氟甲磺酸酯均展现出良好的官能团兼容性，可高效生成相应的手性三取代联烯。针对带有醚基的非对称炔烃，反应仅生成单一区域选择性产物，但产率较低，推测这一现象与烯丙基醚结构的不稳定性相关。
1.2 Heck串联反应
钯催化的Heck串联反应通过烯烃分子内碳钯化生成烷基钯中间体，该中间体可被多种捕获试剂捕获以终止反应。这类反应因能精准构建不同尺寸的环系，已成为复杂分子全合成中的关键工具。其优势在于可通过一步反应实现多化学键形成与环系构建，高效提升分子结构复杂性，目前已被广泛应用于天然产物及药物分子的核心骨架合成中。
1.3 烯烃的碳胺/醚化反应
1.3.1 烯烃的碳胺化反应
1.3.2 烯烃的碳醚化反应
1.4 分子内碳氢键活化反应
含菲啶核心的天然产物具有生物活性，三氟甲基可显著改善生物分子功能，相关化合物的合成因此受到广泛关注。平面手性喹啉并二茂铁作为菲啶类似物，在仿生不对称还原反应中具有应用潜力。然而，由非手性二茂铁经催化对映选择性合成平面手性喹啉并二茂铁（尤其是含三氟甲基的衍生物）尚未见报道。2021年，Liu等[30]以三氟乙酰亚胺酰氯为亲电试剂，通过Pd(allyl)Cp/Xu-Phos催化的C-H官能化反应，首次实现了平面手性2-（三氟甲基）喹啉并二茂铁的对映选择性合成（图7a）。该反应展现出良好的底物兼容性，对空间位阻及吸电子/给电子基团均具有耐受性，含芳基氯的底物及不同全氟烷基链的亚胺酰氯均可顺利参与反应。
1.5 消除反应
2 铜催化的不对称反应
亚磺酰胺在医药、农业化学及不对称转化中应用广泛，但其实用且高对映选择性的催化不对称合成方法鲜有报道。传统合成手段存在原子经济性差、步骤效率低或底物范围受限等问题，亟需开发新型合成策略。2024年，本课题组以亚磺酰胺（TrNSO）硫亲电试剂，通过Cu催化不对称加成反应高效合成手性芳基亚磺酰胺（图9）[41]。研究发现，增加Xu-Phos的位阻并降低膦的电子密度，可提高产率和对映选择性。该反应兼容氟、氯、溴、酯基等多种官能团，产物可通过立体专一性转化生成磺酰亚胺氟化物、磺酰亚胺酰胺等衍生物。DFT计算揭示，迁移插入为对映选择性决定步骤，亚磺酰胺氧原子与配体C—H键的非共价相互作用是高对映选择性的关键。
3 铱催化的不对称反应
不对称氢化因原子经济性等优势在手性化合物合成中意义重大，但手性单齿膦配体研究较少，且直接不对称还原胺化中仲胺参与的反应研究相对匮乏。2024年，本课题组首次将Xu-Phos作为手性单齿膦配体应用于金属Ir催化的不对称反应中，实现酮与仲胺的直接不对称还原胺化反应（图10）[42]。实验结果表明，该反应体系具有广泛的底物适用性：无论是带有吸电子基团或供电子基团的芳香酮，还是环状、非环状结构的仲胺，均能顺利参与反应，并以优异的产率和对映选择性高效合成一系列手性叔胺化合物。通过此合成策略仅经两步反应便成功制备了治疗痴呆症的药物Rivastigmine，证明了其在实际生产中的应用潜力。
4 总结与展望
湿电子化学品作为半导体、显示面板等电子产业不可或缺的关键材料，其发展水平直接影响着下游产业的工艺水平和产品性能。尤其是高端制程的不断推进，带动着标准不断地与时俱进，具有先进性的同时也存在一定的滞后性。标准中相关参数检测方法的开发，也在不断地涌现，以满足行业的需要。随着全球信息化进程的加速和新兴技术的不断出现，湿电子化学品行业正迎来前所未有的发展机遇，同时也面临着更高的要求和挑战。
通讯作者介绍
张俊良
个人简介
复旦大学化学系教授，博士生导师，国家杰出青年科学基金获得者。1997年本科毕业于天津大学，2002年博士毕业于上海有机化学研究所，师从麻生明院士。2003-2006年先后于德国科隆大学和美国芝加哥大学进行博士后工作。2006-2017年任华东师范大学化学与分子工程学院教授，副院长。2017年9月起任复旦大学化学系教授。博士生导师。
主要研究方向
烯炔与小环化学，不对称催化，以及新型手性亚磺酰胺基膦配体和催化剂Sadphos的研发
近五年代表作
1. Li-Zhi Zhang, Pei-Chao Zhang, QianWang, Min Zhou*, and Junliang Zhang*. Enantioselective Heck/Tsuji−Trost reaction of flexible vinylic halides with 1,3-dienes. Nat Commun. 2025, 16, 930.
2. Jinrong Wang, Bing Xu, Yibo Wang, Guangzhen Xia, Zhan-Ming Zhang*, and Junliang Zhang*. Pd-Catalyzed Enantioselective Three-Component Carboamination of 1,3-Cyclohexadiene. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 21231.
3. Yin Yuan, Yidan Han, Zhi-kun Zhang, Shijin Sun, Ke Wu,Junfeng Yang*, and Junliang Zhang*. Enantioselective Arylation of Sulfenamides to Access SulfiliminesEnabled by Palladium Catalysis. Angew. Chem. Int. Ed. 2024, e202409541.
4. Genwei Zhang, Bin Yang, Junfeng Yang*, and Junliang Zhang*. Pd-Catalyzed Asymmetric Larock Indole Synthesis to Access Axially Chiral N-Arylindoles. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 5493-5501.
5. Wenbo Li, and Junliang Zhang*. Sadphos as Adaptive Ligands in Asymmetric Palladium Catalysis. Acc. Chem. Res. 2024, 57, 489-513.
张展鸣
个人简介
复旦大学青年研究员，博士生导师。2016年博士毕业于华东师范大学，师从张俊良教授。2016-2020年先后于华东师范大学和复旦大学进行博士后工作。2021年1月起任复旦大学青年研究员。以第一/共同通讯作者身份发表SCI学术论文20余篇，包括Chem. Soc. Rev. 1篇，Chem 1篇，J. Am. Chem. Soc. 5篇，Angew. Chem. Int. Ed. 5篇等。同时，已成功授权国家发明专利5项。
主要研究方向
不对称催化、廉价金属催化、新催化剂/配体的设计与开发
近五年代表作
1. Jinrong Wang, Bing Xu, Yibo Wang, Guangzhen Xia, Zhan-Ming Zhang*, and Junliang Zhang*. Pd-Catalyzed Enantioselective Three-Component Carboamination of 1,3-Cyclohexadiene. J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 21231.
2. Bing Xu, Danting Ji, Zhan-Ming Zhang*, and Junliang Zhang*. Remote C─H Bond Activation via Enantioselective Carbopalladation and 1,4-Pd Migration Cascade Process. Adv. Sci. 2024, 2406443.
3. Youshao Tu, Bing Xu, Qian Wang, Honglin Dong, Zhan-Ming Zhang*, and Junliang Zhang*. Palladium/TY-Phos-Catalyzed Asymmetric Heck/ Tsuji−Trost Reaction of o Bromophenols with 1,3-Dienes. J. Am. Chem. Soc. 2023, 145, 4378.
4. Bing Xu, Danting Ji, Lizuo Wu, Lujia Zhou, Yu Liu, Zhan-Ming Zhang*, and Junliang Zhang*. Palladium/Xu-Phos-catalyzed enantioselective cascade Heck/remote C(sp2)–H alkylation reaction. Chem 2022, 8, 836.
5. Lujia Zhou, Sanliang Li, Bing Xu, Danting Ji, Lizuo Wu, Yu Liu, Zhan-Ming Zhang*, and Junliang Zhang*. Enantioselective Difunctionalization of Alkenes by Palladium-Catalyzed Heck/ Sonogashira Sequence. Angew. Chem. Int. Ed. 2020, 59, 2769.
团队照片
课题组链接：
https://www.x-mol.com/groups/junliangzhang
https://chemistry.fudan.edu.cn/_s169/64/27/c45138a680999/page.psp
