计量标准对药物和诊断试剂产业发展意义重大——访李红梅研究员

        计量是研究测量的科学，是科学和工程技术赖以发展的重要支柱之一。对于一个国家而言，计量科学发展水平在一定程度上反映其工业发展水平。11月，在南京召开的“药物及诊断试剂研发与质控—测量与标准，质量与安全国际研讨会”（简称 “TD-MSQS研讨会”），仪器信息网专访了中国计量科学研究院（以下简称“中国计量院”）化学所所长李红梅研究员，就我国药物和诊断试剂计量工作与相关产业发展等话题进行了深入的交谈。 

       从实现高纯试剂的进口替代 到支撑生命科学产业发展 

       李红梅早期从有机小分子的计量研究做起，在高纯有机溶剂几乎完全依赖进口的年代，中国计量院化学所承担并圆满完成了国家十一五的支撑计划任务，支撑了一批国产企业的高纯试剂进口替代。她介绍说：“这是先前数十年一直没有得到解决的问题，通过此次联合攻关，满足重点需求的高纯试剂问题解决了，超痕量精确测量的基础就有了。” 

        随着经济水平的不断提升，健康问题越来越受到人们重视。在试剂难题解决后，李红梅团队研究方向逐步推向与国民健康密切相关的临床诊断试剂和大分子生物药物。李红梅讲到 ：“药物和诊断试剂计量标准对于国民健康意义十分重大。诊断试剂在疾病诊断和治疗效果中起到关键性作用，要保证诊断结果准确有效，需用标准物质作为标尺,给临床诊断试剂赋值。” 

        我国的临床领域计量标准研究和国际比对始于上世纪90年代末，现行国际标准明确规定体外诊断试剂（IVD）量值溯源路径,通过标准物质或参考方法,最终溯源至SI基本单位。中美贸易战背景下，诊断试剂大量依赖于进口，存在被垄断的情况，而原材料的进口依赖使其研发生产成为“卡脖子”的事情。在此背景下，李红梅团队依托于国家质量技术专项，与多家诊断试剂上市企业开展项目研发合作，她表示：“我们的目标，是打造一批中国诊断试剂行业的龙头企业，让计量技术落地于企业的产品并支撑产业发展。” 

        我国生物药物计量研究起步相对较晚，只有不足10年的时间。对此，李红梅解释道，“这与我国工业发展水平密切相关，我国先前以仿制药为主，生物药的创新研发也是相对较晚的，随着经济和技术水平的不断发展，我们已成为全球第二大经济体，生物制药行业迅猛发展，生物药物的合成、工艺过程控制和改进是核心技术，而计量表征就像高清眼睛，可以看到更精确、更真实的物质及其特征信息,以实现精准的过程控制和工艺改进。因此,计量研究急需持续加大投入，通过计量标准来支撑生物药物研发。” 

       关于计量研究与生物医药产业之间的相互促进的关系，李红梅举例2008年美国的肝素事件：因在肝素药物生产中采用了一种比较劣质的原材料，导致产物中出现相应的杂质，而这类杂质的含量很低，大约在千分之一左右，但却使药物产生较大副作用，最终导致几十甚至上百人死亡。肝素事件直接促使美国药典对限量标准要求的提升，而更加严格和精确的计量标准的产生，反过来又可以指导药物研发，这是计量标准和药物研发相互支撑的典型案例。 

     “这样的事件给了我们很大的启示，痕量杂质质量控制的技术水平和能力在药物研发中十分关键。通过精准计量和计量标准，去提升产品研发的质量,实现精准工艺控制，从而提升药物研发的产业竞争力，这是基本的手段。在单抗类药物、多肽类药物等研究领域我们有更多类似案例。”李红梅讲到。 

       大分子药物计量三大挑战：分子量大、结构复杂、基质复杂 

       针对生物医药领域，团队目前重点开展多糖、多肽和单抗三大类生物药的计量研究。由于相关计量研究工作开展时间相对较短，大分子药物的计量技术还存在诸多挑战。 首先，因生物药分子量大，定性和定量分析复杂，所以其杂质的定性定量分析是一大挑战。例如C肽的杂质分析，肽类物质的分子量并不算很大，但相较于小分子药，其杂质研究也十分复杂。目前,团队研制的C肽纯度标准物质中共有63个杂质，要确认单个杂质对药品的功效是否有影响，首先要一一定性和定量每一个杂质。

       C肽是直链，没有糖基和二硫键，而许多更大的蛋白分子在键合方式上更加复杂，如二硫键、磷酸化、糖基化等，这些复杂结构在解析过程中不稳定，真实的位点也会有变动，这些问题使得在揭示大分子物质结构变化和功效活性关系时增加了技术挑战。例如，通过质谱仪器分析时得到的信息量很大，其中可能产生较多的赝信号，因此，保证分析测量的准确性和可靠性，以支撑产业发展，这是第二大挑战。 

      第三是复杂基质和痕量分析带来的技术挑战。生命科学研究，许多大分子是在血清、全血或尿液基质中，这些基质特性十分复杂，给目标物的分析带来难度；此外，目标物在基质中往往是痕量的，这又带来了新的技术挑战。正如李红梅讲到：“以前我们1年可以完成1-2个小分子的计量，现在我们可以实现3-5年完成一个单抗、C肽等大分子的标准物质和计量技术的研究，这速度已经比较快了。 为应对目前大分子药物计量分析中的技术挑战，中国计量院在资金和人员方面加大了投入，同时对团队技术人员的能力提出了更高的要求。

     成立联盟 促进解决产业发展中的计量难点 

     为了更加高效的解决IVD和生物药物产业发展中的计量测试难点和痛点，在今年的TD-MSQS研讨会开幕式上，成立了“全国药物及诊断试剂产业计量测试联盟”，30家高校、科研院所、制药企业、诊断试剂企业等作为首批单位在会议开幕式上签署入盟协议。李红梅讲道：“联盟成立属于顺势而为，源于企业自身发展需求，在前期良好合作的铺垫下最终成立。” 

     企业早期多是求生存，接下来是扩大规模，再然后是要做大做强。制药和IVD企业通常发展到第二阶段就有了十分明确的行业和产品标准的需求，而要发展成为引领行业发展的龙头企业，则要求在标准建立时与国际接轨，以便在国际平台上打造自己的品牌，如此，产业发展需求就对联盟成立产生推动力。李红梅介绍道：“目前联盟还没有对外广泛征集会员，但已经有很多的企业加入进来。现在我国IVD龙头企业在几十亿规模的比较多，我们需要打造一批百亿规模的世界级龙头企业。” 

     谈到联盟成立后的运作机制，李红梅介绍到，“我们计划将一批国内有较强生产、服务能力以及明确计量需求的单位，同具有高端计量技术能力和前沿研发技术团队联合，以持续稳定的合作机制，形成紧密合作“大团队”，把原来量值传递较长的纵向链条模式进行扁平化发展，进一步推进前沿科技和计量标准研究对接产业化，保持与产业需求同步，这样形成有产品就有标准支撑的格局，最终可快速推进产品和产业发展。”她还表示：“未来，我们还会持续组织每两年一次的国际会议，以跟踪国际最新动态，参与更多国际标准的制定，让更多企业和科研院所联合参与，将我国企业推向国际大平台。” 

      后记：采访是在李红梅主持间隙进行的，作为组织该国际会议的秘书长，李红梅被称为“全场最忙的人”。有人曾形象地比喻，计量就像空气一样，与人类生产生活密切相连，但往往又不被人们注意。从关键技术攻克到推进国际合作，李红梅的奔波，无非是希望中国的计量科学获得更多的支持和更好的发展。采访中，李红梅谈到，对于我们举办的国际研讨会，许多国际专家态度发生了很大转变，由对第一届会议的不以为然转为对第三届会议大力支持。有一位重量级外国专家因同期有另一个大型国际组织会议，特别向李红梅说明：“请务必协调好时间，我一定要参加你们的会议。” 

      我问：“您觉得是什么让他们的态度发生转变？” 

      李红梅回答：“一方面，这是在IVD和生物药物的巨大跨界交流，全球很少有的同时聚集了政-产-学-研-用一体的平台，国际专家可利用该平台进行良好互动，充分讨论，所以他们特别珍惜这样的平台；另一方面，他们看到了我国在该领域的显著进步，他们期待中国将来为国际临床化学和国际计量委员会做出更多重要贡献。”< br />< br />

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