三峡大学黄年玉/姚辉/王能中：近年来在生物碱合成方面的研究进展

山橙属植物是我国一种历史悠久的民间药，常用于治疗小儿疝气、骨折和风湿性心脏病等。从山橙属植物中分离得到的山橙属生物碱是一类高度拥挤的氢化喹啉酮类生物碱 (如图1)，它们具有抗肿瘤、抗菌、抗生育等重要的生物活性 (Phytochemistry Reviews 2023, DOI: 10.1007/s11101-023-09871-2.)。因此，该类生物碱的合成引起了广泛关注。

图1. 代表性山橙属生物碱

(1) 该团队发展了一种路易斯碱 (有机膦) 催化偕二氰基烯与联烯酸酯的不对称三组分反应的新方法 (如图2)。该策略实现了连续两次Lu’s [3 + 2]环加成反应，高效构建了一系列二奎烷衍生物，后续通过还原/环化反应成功构筑了山橙属生物碱的ABC环和C3位的全碳季碳手性中心 (Org. Lett. 2022, 24, 3712.)。

图2. 路易斯碱催化的不对称三组分反应

(2) 在上述工作的基础上，近日该团队又发展了一种路易斯碱（有机膦) 催化调控偕二氰基烯与MBH酯的三组分反应的新方法 (如图3)。在P(4-ClC6H4)3催化下，两分子的偕二氰基烯与一分子的MBH酯发生[1+2+2]环加成反应高效构建一系列五取代环戊烷衍生物；在PPh3催化下，一分子的偕二氰基烯与两分子的MBH酯发生[1+2+2]/[3+2]串联环加成反应高效构建一系列二奎烷衍生物，后续通过还原/环化反应成功构筑了山橙属生物碱的ABC环和C3位的全碳季碳手性中心 (Org. Lett. 2024, DOI: 10.1021/acs.orglett.4c03089.)。

图3. 路易斯碱催化调控的三组分反应

(3) 该团队在上述研究的过程中发现，质子性溶剂可以阻断Lu’s [3+2]环加成反应，得到一系列烯烃双官能化的链状化合物。于是，该团队又发展了一种路易斯碱 (有机胺) 催化芳香醛、丙二腈、MBH酯和醇的四组分反应，高效构建二氢喹啉酮生物碱分子的新方法 (如图4)。该工作利用芳香醛与丙二氰原位生成偕二氰基烯，增加了反应的难度和挑战性。最后通过还原/环化反应构筑了山橙属生物碱的氢化喹啉酮核心骨架，并且通过底物控制的策略构建了两种不同构型的C3位全碳季碳手性中心 (Org. Lett. 2024, 26, 7576.)。

图4. 路易斯碱催化的四组分串联反应

吲哚和喹啉生物碱是两类结构复杂多样、生物活性显著的天然产物。迄今为止已经报道的成员超过3000个，其中有数十个被开发成为临床药物，例如长春花碱、长春新碱 (如图5)。此外，通过对吲哚生物碱进行修饰或衍生化成功研制出的药物不胜枚举，例如：以长春花碱和长春新碱为核心结构骨架，成功开发出了系列性抗癌药物—长春地辛、长春瑞滨和长春氟宁。由此可见，该类生物碱及其衍生物是新药开发的重要来源，开发高效的合成策略具有非常重要的科学意义和应用价值。基于该团队前期在生物碱合成方面的系统性调研与分析 (Org. Chem. Front. 2024, 11, 236；Adv. Synth. Catal. 2022, 364, 2479.)，并开发了几种合成新策略和新方法。

图5. 代表性吲哚和喹啉类生物碱

(1) 该团队发展了一种路易斯碱 (有机膦) 促进的邻氨基苯甲醛和MBH酯发生极性反转/Wittig烯化/分子内环化串联反应的新方法 (如图6)。该研究工作得到一系列2-取代吲哚啉类化合物，并且通过中间体捕捉、氘代实验等手段对可能的反应机理进行了研究，最后通过克级反应和衍生化反应证明了该方法的适用性 (Chem. Commun. 2024, 60, 6773.)。

图6. 路易斯碱促进的串联反应

(2) 该团队发展了一种路易斯碱 (有机膦) 催化2-氨基-β-硝基苯乙烯与联烯酸酯的串联反应，高效构建了带有一个全碳季碳手性中心的喹啉分子的方法（如图7)。随后在锌粉和醋酸的作用下，经过还原/氢胺化/异构化的串联反应得到一系列天然产物和活性化合物的核心骨架 (Org. Chem. Front. 2024, 2762.)。

图7. 路易斯碱催化的串联反应

(3) 该团队发展了一种布朗斯特碱 (Cs2CO3和LiHMDS) 促进的2-氨基查尔酮和γ-溴代巴豆酸酯的调控串联环化反应高效构建吲哚和喹啉分子的新方法 (如图8)。在Cs2CO3的作用下，发生形式的[4+1]环加成反应得到一系列2,3-顺式二取代的吲哚啉类化合物。在LiHMDS的作用下，发生[2+1]/[4+2]串联环化反应得到一系列环丙烷并喹啉类化合物。该工作通过控制实验和氘代实验对可能的反应机理进行了研究，发现了γ-溴代巴豆酸酯新的化学性质，推测了碱与底物的作用关系，阐述了碱促进调控反应的机理 (Org. Lett. 2024, 26, 9203.)。

图8. 布朗斯特碱促进调控的串联反应

以上研究成果促进了团队在活性天然产物合成及应用方面的理解，上述工作得到了国家自然科学基金 (22207063和22208302)、111引智基地 (D20015)、湖北省自然科学基金 (2022CFB838)、湖北省教育厅基金 (D20221204和Q20221212)、宜昌市自然科学基金 (A23-2-002) 的资助。

黄年玉，男，教授，1979年生，汉族，三峡学者，天然产物研究与利用湖北省重点实验室主任，制药工程学科主任，化学学位点负责人；主持国家自科基金、湖北省教育厅项目等，在研企业委托药物合成工艺开发研究项目7项，以第一或通讯作者发表SCI论文60余篇，申报国家发明专利30项，已授权专利10余项；获湖北省自然科学三等奖、中国民族医药科学技术二等奖、湖北省科学技术进步二等奖各一次；获得湖北省优秀硕士学位论文指导奖一次，校优秀硕士论文指导奖两次，省优学士论文指导奖四次；指导大学生获得湖北省化学化工成果竞赛一等奖7次、二等奖8次。近年来一直担任Eur. J. Med. Chem.、Bioorg. Med. Chem. Lett.、有机化学等学科重要期刊的审稿人。

姚辉，校聘教授，湖北省“百人计划”特聘教授，硕士生导师，博士后合作导师。2018年获新加坡南洋理工大学博士学位，受邀参加首届三峡大学首届青年学者论坛，于2019年1月加入三峡大学生物与制药学院。2020年入选湖北省“百人计划”创新人才项目。主持国家自然科学基金青年项目、湖北省自然科学基金、湖北省教育厅重点项目、三峡大学高层次人才科研启动基金等项目多项，参与国家“重大新药创制”科技重大专项、国家自然科学基金委员会与新加坡国家研究基金会合作研究项目等多项。目前已在ACS Catal., Acc. Chem. Res., Org. Lett.等期刊发表论文30余篇；RSC出版的英文专著一章；已申请发明专利20项，授权中国专利9项、国际专利1项。

王能中，理学博士，校聘教授，硕士生导师，入选湖北省海外高层次人才“BR计划”。2018年5月毕业于华东师范大学获理学博士学位（导师：姜雪峰 教授），2018年10月至2022年1月在新加坡国立大学从事博士后研究（合作导师：卢一新 教授），2022年3月以青年拔尖人才引进加入三峡大学。主要从事药物和活性天然产物全合成、有机催化反应新方法、光催化研究。主持/参与国家自然科学基金、新加坡自然科学基金、湖北省自然科学基金、湖北省教育厅基金、宜昌市自然科学基金等10余项。在Chem. Soc. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., Nat. Prod. Rep., Org. Chem. Front., Org. Lett.等国际主流期刊上发表SCI论文30余篇，其中一作或通讯作者论文23篇（中科院一区论文13篇，单篇最高影响因子40.4），ESI高被引论文2篇（单篇最高他引484次），热点论文1篇。申请国内（际）专利20余项，目前5项获得授权。