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西陇科学张念椿等:7-甲基鸟嘌呤的高效合成工艺研究

7-甲基鸟嘌呤的高效合成工艺研究


陆宗焕1,3黎明杨2张念椿图片2,3刘平图片1,张逸伟1

1. 华南理工大学材料科学与工程学院,广东广州  5106412. 达高工业技术研究院(广州)有限公司,广东广州  5105353. 西陇科学股份有限公司,广东广州  510535

背景介绍

7-甲基鸟嘌呤(7-MG)是一种抑制DNA修复酶的天然化合物,被认为是潜在的抗癌候选药物。此外,作为一种天然化合物,它可以避免已被批准的PARP抑制剂的严重副作用。当前7-甲基鸟嘌呤的合成方法存在步骤繁琐、产率偏低、原料成本高等问题,不利于其大量生产以及更深入的研究。因此发展一种简便、高效和经济的合成工艺来制备7-甲基鸟嘌呤尤为重要。

文章亮点

1、报道了一种简便、高效且经济的合成策略,实现了7-甲基鸟嘌呤的高效合成;

2、通过一系列实验条件的优化筛选,极大地提高了目标产物收率;

3、重结晶的条件优化提高了产品的纯度以及重结晶收率。

内容介绍

1  实验部分

1.主要仪器与试剂

1.2 实验方法

1.2.1 7-甲基鸟苷的合成

1.2.2 7-甲基鸟嘌呤的合成

1.2.3 7-甲基鸟嘌呤的精制

1.3 分析方法

利用标准物质在高效液相色谱中的保留时间与合成产物进行对比定性分析。

2  结果与讨论

2.1  合成7-甲基鸟苷的实验条件优化

第一步由鸟苷合成7-甲基鸟苷属于典型的甲基化反应,在有机合成中常用的甲基化试剂有卤代甲烷如碘甲烷[15]碳酸二甲酯以及硫酸二甲酯等。碘甲烷甲基化活性较高,但其挥发性很强且价格较为昂贵,工业化生产成本高。硫酸二甲酯的甲基化活性很高,但是毒性相对较大。碳酸二甲酯是一种低毒性的甲基化试剂,但是反应活性偏低。为了确定最佳的甲基化条件,前期先对这几种甲基化试剂的反应效果进行了探究,同时对反应溶剂和温度也进行了优化筛选。设置反应用量为0.1 mol鸟苷,0.1 mol甲基化试剂,反应时间:8 h,结果如表1所示。

2.2  原料配比对实验结果的影响

硫酸二甲酯对水极为敏感,在室温下易迅速分解成硫酸和甲醇,若反应体系中含水量较高则会影响甲基化的效果,因此在使用硫酸二甲酯作为甲基化试剂时常常令其过量。为了得到最优的甲基化效果以及避免原料浪费,对第一步反应原料鸟苷和硫酸二甲酯的配比进行了优化。选用0.1 mol鸟苷,反应温度25 ℃,反应时间8 h,反应溶剂DMAcn(硫酸二甲酯)∶n(鸟苷)分别为111.211.51212.212.5131进行实验,结果如图4所示。

2.3  合成7-甲基鸟嘌呤的实验条件优化

目标产物7-甲基鸟嘌呤可由7-甲基鸟苷在酸性条件下加热脱去核糖得到。为了简化工艺流程,降低生产成本,在第一步反应生成7-甲基鸟苷后没有进行后处理,直接通过浓硫酸调节反应体系的pH值至强酸性后加热搅拌即可得到产物7-甲基鸟嘌呤。实验过程中发现,反应体系的pH值、反应温度和反应时间对产物7-甲基鸟嘌呤的产率有着比较大的影响,因此对这几个实验因素进行了优化,结果如表2所示。

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2.4  粗产品精制提纯的实验研究

通过以上实验制备得到的粗产品7-甲基鸟嘌呤纯度在95%左右,产品呈土黄色。为了进一步提高产品的纯度,本部分主要研究产品的提纯办法。重结晶和溶剂直接洗涤法是提纯产品的常用手段,探索过程中发现溶剂直接洗涤法并未能够有效地提高产品的纯度[16],因此后续实验中主要针对产品重结晶的提纯方法展开探究。实验过程中发现重结晶的溶剂种类和pH值对产品纯度和重结晶产率有着比较大的影响,对这两个因素进行了筛选优化,结果见表3

3  结论

本文选用鸟苷和硫酸二甲酯为原料,全面研究了7-甲基鸟嘌呤的高效合成工艺。通过实验条件的优化,确定了第一步反应最理想的甲基化试剂、反应溶剂、反应温度以及原料配比。第二步的反应温度、反应时间以及反应体系的pH值也进行了优化筛选,确定了最佳实验条件。最后对7-甲基鸟嘌呤的提纯方法进行了探索,确定以水为重结晶溶剂且体系pH 9时重结晶效果最佳,重结晶产率和纯度分别可达78%99.6%。对比传统的合成工艺,本文提出的7-甲基鸟嘌呤的合成更为简单高效,生产成本低,具有较高的经济价值。此外,这种7-甲基鸟嘌呤的合成策略也为其下游产品7-甲基黄嘌呤的合成提供了新的思路。


引用本文:陆宗焕,黎明杨,张念椿,等.7-甲基鸟嘌呤的高效合成工艺研究[J].化学试剂,2024,465106-111.

DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2024.0008