引用本文:孙斌，张磊. 亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）小分子抑制剂研究进展[J]. 化学试剂，2024，46(8)：25-33.
DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2024.0096
背景介绍
为了维持增殖，肿瘤细胞依赖于一碳代谢来支持嘌呤和嘧啶核苷酸的合成。亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）是参与线粒体叶酸一碳代谢的主要酶之一，其是一种线粒体双功能酶，具有脱氢酶和环水解酶活性。在癌症组织中，一些一碳代谢过程中的基因会出现高度的过表达，其中亚甲基四氢叶酸脱氢酶2（MTHFD2）是人肿瘤中过表达最多的基因之一。但在生理情况下，MTHFD2只在胚胎发育的过程中广泛上调，而在成人组织中几乎不表达，这使得MTHFD2具有成为癌症治疗安全有效的潜在靶点。
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文章亮点
1.概述了一碳代谢酶MTHFD2与肿瘤之间的关系；
2.总结了目前已文献报道的几类靶向MTHFD2小分子抑制剂，并根据抑制剂与靶蛋白的复合物晶体结构图对结合模式进行解析；
3.为MTHFD2抑制剂的进一步结构修饰和活性研究提供了思路。
内容介绍
1 MTHFD2与肿瘤的关系
MTHFD2属于亚甲基四氢叶酸脱氢酶（MTHFD）家族，于1960年首次发现于Ehrlich腹水肿瘤细胞，其在叶酸代谢中以NADP+为氢受体催化亚甲基四氢叶酸生成甲酰基四氢叶酸并生成NADPH，在哺乳动物的胚胎发育中起到重要作用[18]。
但近年来，MTHFD2的非酶功能逐渐被报道，其定位于细胞核中的DNA复制位点，在癌症的增殖过程中起到驱动作用[19]。
2 MTHFD2小分子抑制剂
2.1 底物类似物抑制剂
2017年，Gustafsson等[30]报道了第一种底物类似物MTHFD2抑制剂LY345899（化合物1，图1），并且揭示了MTHFD2与底物抑制剂、酶辅因子NAD+和无机磷酸盐配合物的第一个晶体结构。
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MTHFD2与化合物1、NAD+和Pi配合物的X射线共晶结构显示，抑制剂化合物1结合在MTHFD2蛋白N-和C-末端结构域之间的大裂缝中，蛋白质桥接在抑制剂上形成隧道（图2）。
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2022年，Bonagas等[31]采用底物引导的先导化合物优化策略，报道了具有高效力和选择性的MTHFD2抑制剂TH9619（化合物2，图3）。化合物2与MTHFD2复合物的晶体结构如图4所示。
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2.2 三环香豆素骨架抑制剂
2019年，Kawai等[33]公开了一种新型具有三环香豆素骨架的选择性MTHFD2抑制剂DS44960156（化合物5，图5）。MTHFD2-化合物6复合物的X射线晶体结构如图6所示。
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2.3 大环内酯酮羧酸抑制剂
天然产物一直是新药先导化合物的重要来源，但对其中许多活性天然产物来说，其作用机制（MoA）仍然未知[36,37]。2017年，Fu等[38]报道了一种天然产物Carolacton（化合物21，图11）。
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2.4 黄嘌呤衍生物变构抑制剂
3 结论与展望
由于MTHFD2具有在肿瘤细胞中高表达、与肿瘤细胞生长及代谢增殖密切相关，对正常细胞毒性可能较低的特点，MTHFD2酶被认为是一个可靠的抗肿瘤药物研究的新靶点，引起很多学者的浓厚兴趣。目前，MTHFD2抑制剂开发仍处于进行时，化合物的优化空间较大，开发亲和力更强，选择性更好的化合物仍然是开发人员的重要工作。同时潜在适应症的选择，临床前验证体系的开发也是重要的研究方向。MTHFD2新型抑制剂有望在肿瘤新药开发、克服药物潜在毒副作用方面取得好的成果，具有重要的理论和实践意义。
