引用本文:刘炫驿，卢嘉杰，郑瑜，等. 纳米聚合物前药的设计合成及其抗乳腺癌的应用[J]. 化学试剂，2024，46(11)：27-35.
背景介绍
根据2024年IARC机构数据显示，乳腺癌成为女性群体的主发癌症。常规治疗手段存在生物利用度低、毒副作用大和易产生耐药性等问题。纳米聚前药具有高载药率、低毒副作用、高效靶向性和实时可控性等优势，增加药物在肿瘤部位的蓄积，实现体内长循环。本文从纳米聚前药的设计合成路线、刺激响应途径、主动靶向特性及其抗乳腺癌应用等方面进行了系统介绍，还讨论了其在乳腺癌治疗中的前景与挑战，以期为纳米聚前药的临床应用提供有益借鉴。
文章亮点
1.总结了纳米聚合物前药的优势及分类，并从设计合成路线、刺激响应途径、主动靶向特性及其抗乳腺癌应用等进行了系统介绍，以便研究人员深入了解作用机制，从而进一步优化其设计和应用策略；
2.提出了目前纳米聚合物前药研究中一些亟待解决的关键技术问题，并深入讨论了其在乳腺癌治疗中的应用前景与面临的挑战，以期为纳米聚合物前药的临床应用提供有益借鉴。
内容介绍
1 纳米聚合物前药的概念及分类
1.1 主链含药物的纳米聚合物前药
主链含药物的纳米聚合物前药，是将药物分子作为主链部分设计构建的线性纳米聚合物前药，其中药物分子与聚合物主链骨架部分进行偶联，如表1所示。
在聚合物主链结构单元中，多种药物也可以按照一定比例整合于聚合物主链，如图1所示[11]。
1.2 支链含药物的纳米聚合物前药
支链含药物的纳米聚合物前药是将药物偶联到聚合物支链上，可同时交联多个药物分子，达到协同增效的目的。
如图2所示，Chen等[17]设计开发了一种二硒键（Se-Se）接枝叶酸（Folic Acid，FA）的二聚体前药（FA-SeSe-NPs），用于破坏TNBC的肿瘤细胞内的氧化还原稳态，达到靶向治疗的目的。
1.3 基于超支化聚合物的纳米聚合物前药
超支化聚合物（Hhyperbranched Polymer，HBP）最早由Kim和Webster于1988年提出，是具有三维结晶结构的高度支化大分子[18]，因其出色的生物相容性和易多功能化的特点受到广泛关注。超支化聚合物纳米前药是一类基于HBP的新型纳米聚合物前药。
1.4 基于超分子聚合物的纳米聚合物前药
基于超分子聚合物（Supramolecular Polymeric，SP）是通过非共价相互作用共轭的单体制成，例如氢键、主客体相互作用、芳香族堆积相互作用、金属配位等。
与共价键结合的纳米聚合物前药相比，超分子聚合物纳米前药因其独特的结构优势具有更强的酶分解抵抗力，可根据理化性质调节细胞摄取提高组织中的药物蓄积量，且免疫毒性和副作用较低[21]。
2 纳米聚合物前药的设计合成
2.1 肿瘤微环境
肿瘤微环境（Tumor Microenvironment，TME）是由正常细胞基因异常表达形成的恶性增殖的细胞所导致的独特理化环境，其不仅在肿瘤的发生、进展和转移过程中起着关键作用，而且对治疗效果具有深远的影响[23]。
2.2 刺激响应纳米聚合物前药
2.2.1 酸响应纳米聚合物前药
腙键、酯键、亚胺键、缩醛键、酰胺键等类型化学键均对弱酸环境较敏感[25]，可将小分子药物连接在此类化学键，使其在肿瘤细胞中被激活，发生化学键断裂将药物定向释放，如图3所示。
Zeng等[26]通过协同达沙替尼（Dasatinib，DAS）和奥拉帕利（Olaparib，OLA）设计了具有活性亲水性透明质酸（HA）靶向和酸响应的用于TNBC治疗的纳米聚合物前药，如图4所示。
2.2.2 氧化还原响应纳米聚合物前药
肿瘤细胞的胞液、线粒体和细胞核处为强还原性环境。将药物与含GSH响应化学键的载体键合，使其在肿瘤细胞的高GSH环境中断裂从而释放药物。
2.2.3 酶响应纳米聚合物前药
2.2.4 光响应纳米聚合物前药
2.2.5 双响应纳米聚合物前药
表2列出了应用于肿瘤治疗的不同刺激响应类型的聚合物前药。
3 主动靶向纳米聚合物前药
被动靶向虽然能观察到药物在肿瘤中的积聚，但在细胞选择性吸收和细胞内药物的靶向释放上仍存在问题，即仅使用肿瘤组织的生理特性可能不足以进行有效靶向[49]，而主动靶向是将纳米聚合物前药与特定配体功能化，如：蛋白质（抗体、抗体片段、生长因子和转铁蛋白）、肽（如cRGD、奥曲肽、AP肽和tLyp-1肽）、适配体（如A10、AS1411）、多糖（如透明质酸）、小生物分子（如叶酸、半乳糖、甘草酸、生物素、二磷酸盐、DCL（前列腺特异性膜抗原PSMA 抑制剂）等[46-48]。
4 总结与展望
近年来，随着纳米聚合物前药研究的不断深入、抗肿瘤药物“纳米时代”的来临，为乳腺癌的治疗提供新的选择。众所周知，化疗仍是乳腺癌全身治疗的基石。肿瘤异质性和缺乏靶向性是治疗面临的严峻问题。近年来研究人员将前药的易功能化与纳米聚合物优异的生物相容性和可控释放性相结合，对各种纳米聚合物前药的抗乳腺癌应用进行了深入研究。科研人员设计开发具有针对性、个性化的纳米聚合物前药，不仅可以提高乳腺癌细胞内的药物富集，同时能降低全身毒性，提升患者的药物依从性和生存质量。然而目前还存在一些亟待解决的关键科学问题，如：纳米药物的药效受纳米材料种类及其物理特性（形貌、粒径、表面电荷、稳定性等）、靶向配体类型、修饰密度的影响等。当纳米药物进入生物体循环系统，体内的各种蛋白质通过共价键、氢键、范德华力以及物理途径吸附到纳米药物表面，改变其电荷特性和稳定性；纳米药物所修饰的主动靶向配体也可能会在体内代谢过程中发生变质发应，从而失去其特异性选择作用；由于纳米药物具有特殊的物理化学性质，需对其安全性进行长期监测与评价；传统体外实验模型缺乏生物组织的复杂性和流体流动的控制，因此成本效益以及肿瘤的多样性与异质性等仍需进一步评估；建立实行良好的生产管理规范，实现从基础研究到商业化生产的平稳过渡。综上所述，纳米聚合物前药在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景和市场潜力，但要进入临床应用仍需要科研人员的不懈探索与努力，以期能早日投入市场实现精准有效的靶向化疗，为乳腺癌患者带来福音。
