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【热点文章】7-羧酸类蛇床子素衍生物的合成及其抑制AKR1C3活性研究

2024.0483 7-羧酸类蛇床子素衍生物的合成及其抑制AKR1C3活性研究.pdf


背景介绍


AKR1C3作为醛酮还原酶超家族的核心成员之一，能够催化醛和酮类化合物的还原反应，在前列腺癌、乳腺癌等激素依赖性癌症的进展和耐药过程中起着重要作用，被认为是治疗肿瘤的重要靶点。蛇床子素作为自然存在的香豆素类化合物，在抗肿瘤方面表现出明显的活性，可通过多种信号转导途径调节多种癌细胞（如肺癌细胞、前列腺癌细胞等）的凋亡、增殖、侵袭和转移等过程。因此，研究新型蛇床子素衍生物类AKR1C3抑制剂具有较好的应用前景。




文章亮点

1. 报道了一种以蛇床子素为起始原料，经脱甲基、取代、水解反应合成7-羧酸类蛇床子素衍生物的方法；

2.通过抑酶活性评价发现化合物7-（8-（3-甲基丁-2-烯-1-基）-7-羟基-2H-苯并吡喃-2-酮氧基）庚酸具有良好的AKR1C3抑制活性，可为进一步研究新型AKR1C3抑制剂提供一定的借鉴；

3.探索了BBr3催化蛇床子素7-位甲基脱除反应中，8-溴代烷基香豆素中间体和香豆素并吡喃中间体的形成。


内容介绍

1  实验部分

1.1  主要仪器与试剂
1.2  实验方法

1.2.1  目标化合物的合成

目标化合物合成路线如图2所示：蛇床子素在三溴化硼的作用下脱甲基生成8-(3-溴-3-甲基丁基)-7-羟基-2H-色烯-2-酮（化合物1）；化合物1与不同的卤代酸酯进行取代反应生成化合物2a~2h；后者在氢氧化锂的条件下水解并酸化后得到羧酸类衍生物3a~3h，即得到目标化合物。

1.2.2  酶活性实验

参照文献[15]方法，以甲氯芬那酸（MCF）为阳性对照药，采用多功能微孔板检测仪检测化合物（1和10 μmol/L）在AKR1C3催化的9,10-菲醌还原反应中，对辅酶NADPH消耗速率的影响，获得酶促反应的抑制率。进而测试化合物在多个浓度下对AKR1C3催化还原反应的抑制率，利用非线性回归计算化合物的半数抑制浓度IC50。

1.2.3  化合物3d与AKR1C3的分子对接

从PDB数据库中搜索并下载AKR1C3的PDB信息（PDBID：4DBS），应用Discovery Studio软件，进行AKR1C3蛋白分子的预处理，包括去除配体、去水、加氢、加力场等。以AKR1C3原晶体中的配体结合口袋作为分子对接的活性口袋，半径设定为10 Å，其它对接参数采用默认值，将晶体结构中的原配体对接到AKR1C3活性口袋中，计算对接构象和晶体构象的RMSD值，验证对接方法的可靠性。同理，将准备好的化合物3d对接到定义好的AKR1C3活性口袋中，分析对接结果，并利用Pymol软件分析进行可视化制图。

2  结果与讨论

2.1  蛇床子素脱甲基反应

在用BBr3催化蛇床子素7-位甲基脱除的反应中，本文起初设计的是希望生成7-羟基中间体4，而后再与溴代酸酯发生取代反应（图3）。但在实际反应结束时，加水淬灭过量的BBr3后，获得的化合物并非中间体4，经文献检索和图谱数据对比（图4a），发现是化合物1[14]。

2.2  化合物对醛酮还原酶活性的影响

利用中通量抑酶活性测试实验检测了阳性对照药物MCF以及目标化合物3a~3h对AKR1C3的抑制活性。粗测结果（图5）显示，化合物3a~3h在1和10 μmol/L时，对AKR1C3的还原催化活性抑制率均超过50%，且化合物3a、3b和3d表现出与MCF相似或更高的AKR1C3抑制活性。

2.3  化合物3d与AKR1C3的分子对接结果

分子对接结果显示，AKR1C3（PDBID：4DBS）与化合物3d及原晶体复合物中配体化合物的结合能，以“-CDDOCK INTERACTION ENERGY”表示，分别为52.5991和43.1426 kcal/mol。由图6a所示，将原配体重新对接于AKR1C3中，与原始晶体结构中的配体位置相近，两种构象的RMSD值为1.3718，表明本文采用的对接方法可靠。


3  结论


本文以蛇床子素为原料，通过脱甲基、亲核取代以及水解反应合成8个7-羧酸类蛇床子素衍生物。对合成的目标产物进行酶活测试结果显示，与对照药物MCF相比，目标产物3a、3b和3d对AKR1C3具有较高的抑制活性，其IC50值均在0.500 μmol/L左右，其中化合物3d的抑制活性最高，IC50值为0.464 μmol/L。因此，此类蛇床子素衍生物可为进一步研究新型AKR1C3抑制剂提供一定的借鉴。



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