背景介绍
重氮化合物作为一类重要的有机合成子，在有机化学中占据着不可替代的地位。α-炔基重氮酮因其双重反应特性：既可作为卡宾前体，又可发生Wolff重排生成炔基取代的乙烯酮中间体，而广受关注。重氮化合物合成至今已有许多成熟方法，但是α-炔基重氮酮的高效合成方法却鲜有报道。Davies等利用重氮转移反应制备的α-炔基重氮酮，但该方法存在局限性：总产率较低，操作复杂、需要多次调控温度，预先制备的α-炔基酮稳定性差。因此，开发一种高效的模块化合成方法是必要的。
文章亮点
1. 本文利用Weinreb酰胺的稳定性，设计了以Weinreb酰胺衍生的重氮化合物为前体的策略，与对应的炔基亲核试剂发生酰基化反应，得到炔基酮化合物，并且重氮得到保留；
2. 同时，该反应具有良好的选择性，炔基亲核试剂进攻羰基碳的亲电位点，实现了α-炔基重氮酮的高效合成；
3. 该策略具有良好的官能团兼容性，对于拓展α-炔基重氮酮分子库有一定可行性。
内容介绍
1 实验部分
1.1 主要仪器与试剂
1.2 实验方法
1.2.1 2-重氮-N-甲氧基-N-甲基-2-苯乙酰胺（1a）的合成路线
1.2.2 2-（4-氯苯基）-2-重氮-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺（1b）的制备
1.2.3 α-炔基重氮酮的制备
在无水无氧的氩气保护的25.0 mL Schlenk管中加入0.6 mmol取代苯乙炔并溶解于2.0 mL 无水THF中，于-40 ℃下向体系中加入1.2 mmol n-BuLi ，并且于该温度反应10 min，后称取对应的0.5 mmol weinreb酰胺重氮化合物溶解于2.0 mL 无水THF中后，滴加入体系中并于-40 ℃下反应，TLC检测反应进程。待起始原料全部消耗完后，加入1.0 mL 饱和氯化铵溶液淬灭，并用乙醚萃取2次，有机相合并后无需干燥，直接旋蒸走大部分溶剂后柱层析分离（V（PE）:V（EA）= 50:1）得到对应的α-炔基重氮酮化合物。
1.2.4 产物核磁表征
2 结果与讨论
2.1 反应初步尝试
使用化合物1a与苯乙炔（2a）进行反应的初步尝试，以75%的分离产率得到目标化合物3a，产物核磁数据与文献[9]相一致。
2.2 反应条件的优化
采用模板底物化合物1a和2a进行反应条件的优化。
2.2.1 反应温度的筛选
在标准条件下，对反应的温度进行了筛选，发现在-40 ℃下进行该反应能以75%的分离产率得到目标化合物3a，而在0 ℃下反应时，产率降低至33%，温度降至-20 ℃时，产率降低至27%，温度进一步降低至-60、-78 ℃时，反应无法正常进行。因此以-40 ℃作为反应最优温度进行下一步筛选。
2.2.2 溶剂种类的筛选
在确定最后反应温度后，对反应中使用的溶剂进行了筛选，将无水THF更换成无水乙二醇二甲醚（DME）后，目标化合物产率下降至58%；更换成无水DCM后，目标化合物产率下降至48%；更换成无水乙醚后，目标化合物产率下降至25%。因此选用无水THF作为反应最优溶剂进行下一步筛选。
2.2.3 碱种类的筛选
在确定最优反应温度和溶剂的种类后，对反应中使用的碱进行了筛选，将n-BuLi更换成LDA后，目标化合物产率下降至42%，而更换成LiHMDS后，反应无法进行。因此选用n-BuLi为反应的最优碱。
2.3 反应的普适性考察
在得到最优反应条件后，进行了反应的普适性考察。
以化合物1a为模板底物，考察了苯乙炔上取代基对反应产率的影响。当苯环上连有卤素时，反应均能兼容，且没有监测到取代的苯乙炔对应的锂-卤交换产物3a, 但得到的对应α-炔基重氮酮的产率均有所下降（化合物3b ~ 3e，60%~68%）,当苯环上连有供电子取代基时，产率相较于标准底物没有明显下降（化合物3f ~ 3h，68% ~ 73%）,值得注意的是，当苯环对位连有正丁基时（化合物3i），产率高达80%。
随后，以化合物1b为模板底物进一步考察了炔丙基化合物对该反应的适用性。N，N-二苄基丙-2-炔-1-胺也可以兼容该反应（化合物3j，产率24%）。此外，薄荷醇衍生的炔丙基化合物也能兼容该反应，虽然化合物3k产率较低（产率10%），但是也为各种天然产物的连接带来了机会。
3 结论
因Weinreb酰胺可简便合成酮类化合物这一特点，设计了以Weinreb酰胺衍生的重氮化合物为重氮前体的策略，成功合成了一系列α-炔基重氮酮化合物。与传统的重氮前体α-炔基酮相比，α-芳基重氮Weinreb酰胺稳定性更佳，便于长时间保存。该策略具有良好的官能团兼容性，同时对于炔丙基重氮酮化合物展现出良好的合成前景，且有一例药物分子薄荷醇衍生的炔烃，也能在该条件下合成相应的α-炔基重氮酮，进一步拓展了α-炔基重氮酮分子库。
通讯作者介绍
刘路
个人简介
华东师范大学化学与分子工程学院教授、博士生导师，化学院教学指导分委会副主任、有机化学学科主任。2001年本科毕业于华东师范大学化学系，2010年在华东师范大学获得博士学位，师从张俊良教授。同年进入美国Miami大学Hong Wang小组进行博士后研究。2013年7月回到华东师范大学任教，2014年获得上海市“浦江人才计划”项目资助，也多次获得国家自然科学基金委“面上项目” 以及上海市基础研究重点项目等资助。研究成果在Chem. Soc. Rev., Nat. Commun., J. Am. Chem. Soc, Angew. Chem. Int. Ed, Chem. Sci, ACS Catal.等国际知名杂志上发表文章五十多篇。主编教材《现代有机化学实验》，在中国大学MOOC上开设在线课程《有机化学实验I》和《有机化学实验II》两门，选课人数超过3万。获得荣誉包括上海市浦江人才计划（2014），华东师范大学本科教学年度贡献奖（2018），2018年华东师范大学自然科学二等奖（第一完成人，2019），入选英国皇家化学会ChemComm Emerging Investigators（2020），晋升为中国化学会高级会员（2021）。
主要研究方向
绿色有机合成，卡宾化学，不对称催化
近五年代表作
1. Stereoselective Synthesis of Polysubstituted Conjugated Dienes Enabled by Photo-driven Sequential Sigmatropic Rearrangement. Angew. Chem. Int. Ed. 2024, 63, e202400805.
2.Palladium-Catalyzed Fluorinative Bifunctionalization of Aziridines and Azetidines with gem-Difluorocyclopropanes. Angew. Chem. Int. Ed. 2023, 62, e202310283.
3. Enantioselective para-C(sp2)−H Functionalization of Alkyl Benzene Derivatives via Cooperative Catalysis of Gold/Chiral Brønsted Acid. Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202208874.
4. Modular and stereoselective synthesis of tetrasubstituted vinyl sulfides leading to a library of AIEgens. Nat. Commun. 2021, 12, 7298 (DOI: 10.1038/s41467-021-27167-x).
5. Palladium/Xiao-Phos-Catalyzed kinetic resolution of sec-Phosphine Oxides by P-Benzylation. Angew. Chem. Int. Ed. 2021, 60, 27247-27252.
6. α-炔基重氮酮的高效合成研究. 化学试剂，2025, 47，82-86.
团队介绍
本课题组致力于绿色有机合成，通过催化剂的开发和反应的设计，实现反应的化学选择性、区域选择性和立体选择性，让有机合成更加绿色，同时将这些反应用于天然产物与药物分子的合成与后期修饰中。
课题组链接：
https://faculty.ecnu.edu.cn/s34/ll2/main.psp
