cGAS的氨基酸末端包含两个不同的DNA结合位点[3]，但根据其与DNA结合形成的复合物晶体结构，两者之间并不存在特异性识别[4]。研究表明[5]，cGAS识别DNA的方式是通过与dsDNA的糖骨架结合，而未与碱基对发生特异性相互作用，因此cGAS的激活与dsDNA的碱基序列并无关系。此外，人源cGAS需要与一定长度的dsDNA协同结合，最短识别的双链DNA序列为45bp，这显示出了对dsDNA长度的选择性[6]。
在细胞内，cGAS蛋白主要通过cGAS-STING通路传递相关免疫信号。cGAS-STING信号通路及其相关衔接子在免疫系统对微生物和内源性DNA的反应中发挥着重要作用，并与多种免疫相关疾病密切相关[11]。
近年来，研究发现cGAS-STING信号通路不仅可以被非自身DNA（如DNA病毒或逆转录病毒的DNA等）激活，还可以被进入细胞膜的线粒体和核DNA激活[17]。癌症、放疗和细胞衰老过程中，小胶质细胞的线粒体受损[18]以及自身免疫性疾病[19-21]（如类风湿性关节炎、Aicardi-Goutières综合症和系统性红斑狼疮）相关的核酸内切酶的突变均会使胞内DNA水平增加，导致cGAS-STING信号通路构成性和系统性的激活，从而导致慢性炎症和病变[22]。因此，对cGAS蛋白的调控成为研究和治疗免疫系统紊乱的重要手段。2.1 cGAS的（去）泛素化
泛素化和去泛素化是蛋白质功能调控的重要方式[25]。研究表明，cGAS的（去）泛素化可以对其稳定性和功能进行调控。Chen等[26]发现，在细胞内，cGAS蛋白的Lys414位置可发生K48连接的泛素化，随后泛素化的cGAS被自噬相关蛋白p62识别，通过自噬-溶酶体途径降解。
2.2 cGAS的（去）类泛素化
类泛素化同样是调控cGAS蛋白功能的重要方式之一。Hu等[33]发现泛素连接酶TRIM38可以在未感染病毒和感染早期的细胞中使cGAS蛋白类泛素化，增强cGAS蛋白的稳定性。在未受刺激的情况下， TRIM38 在HEK293T细胞中使鼠源m-cGAS蛋白的Lys217位置发生类泛素化，并抑制cGAS在Lys271位K48连接的多泛素化和降解。2.3 cGAS的（去）磷酸化
在cGAS-STING信号通路中，cGAS蛋白的磷酸化对通路的激活有重要调控作用。Seo等[35]发现，苏氨酸蛋白激酶（Akt）可以介导m-cGAS蛋白在Ser291位置（h-cGAS在S305位置）的磷酸化，且Akt的3种亚型均可催化cGAS的磷酸化。该磷酸化位点与cGAS催化活性的关键氨基酸残基E211、D213和E302接近，能抑制cGAS的催化活性。2.4 cGAS的（去）乙酰化
蛋白的乙酰化是调节蛋白质功能的重要翻译后修饰[46]。Dai等[40]发现，cGAS的Lys384、Lys394和Lys414的乙酰化可以抑制cGAS的催化活性。Lys384位于cGAS的DNA结合位点附近，Lys394位于cGAS二聚表面，Lys414位于cGAS的活性口袋，3者与cGAS和DNA的相互作用和cGAMP的产生有关。这些氨基酸残基上的乙酰化将降低cGAS与DNA的结合，抑制cGAS的催化活性。在细胞使用DNA刺激后，去乙酰化酶HDAC3可以催化cGAS蛋白的去乙酰化，增强cGAS蛋白活性。2.5 cGAS的（去）谷氨酰化
cGAS的谷氨酰化也对cGAS的活性具有调节功能。Xia等[43]发现两个催化cGAS谷氨酰化和去谷氨酰化的cGAS活性调控过程。在BMDM细胞中，TTLL6可以使cGAS蛋白在Glu286位置多聚谷氨酰化，抑制cGAS的DNA结合能力。2.6 cGAS的（去）甲基化
蛋白的甲基化修饰对cGAS活性的调控也有着重要作用。Ma等[44]报道了精氨酸甲基转移酶PRMT5可以催化cGAS蛋白124位精氨酸的二甲基化，抑制cGAS的抗病毒活性。随着对cGAS蛋白调控机制的深入研究，cGAS的PTMs的种类和发生的位点不断被发现，但这些复杂的修饰对cGAS的功能调控网络，尤其是介导疾病发生发展的关系目前还不清楚，需要更多的研究和投入。同时，发展靶向这些PTM的小分子调节剂极为重要，一方面，以这些调节剂为化学探针，可以进一步阐释cGAS翻译后修饰的生物机制；另一方面，通过小分子调节剂调控cGAS介导的生理过程，扩展cGAS药物的开发维度，进而发现调控cGAS介导的疾病的翻译后修饰新靶标和新的治疗药物。3.1 药物联用和双靶标药物
药物联用是临床上常用的治疗策略，可以实现不同药物的联合增效、或克服彼此的副作用，以提升药物治疗效果[48]。3.2 双功能分子
靶向嵌合体类的双功能分子将靶蛋白配体和翻译后修饰相关蛋白配体相连，诱导靶蛋白的翻译后修饰。与双靶标药物不同，三元复合物的形成是该类双功能分子发挥作用的核心[49]。胞质模式识别受体cGAS蛋白介导了多种天然免疫响应，与一系列免疫相关疾病关系密切。 细胞中cGAS蛋白存在多种PTMs，包括泛素化、磷酸化、类泛素化、乙酰化、谷氨酰化和甲基化。cGAS的PTMs调节表现出多位点、多机制、正反向两方面调节等特点，是一系列复杂的生理过程。研究PTMs的调节机制不仅能为cGAS生物学功能的深入研究开辟道路，也为靶向cGAS的小分子药物研发提供新的思路。同时，PTMs的研究也为药理研究、联合用药研究以及基于细胞内翻译后修饰的双功能小分子的研发打下基础，为新药研发也提供了有力的理论依据。目前，PTMs对cGAS功能的影响主要集中在抗病毒功能上，PTMs对cGAS其他功能，如自身免疫性疾病、肿瘤、神经系统疾病等的影响还有待深入研究，并且基于cGAS翻译后修饰的小分子调节剂也还有待进一步的研发。
