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贵州大学何述钟教授等：Daphenylline的全合成研究进展

2025-03-12 13:29

2024.0462Daphenylline的全合成研究进展.pdf

背景介绍

虎皮楠生物碱是一类重要的天然产物分子，具有抗癌、抗氧化、抗HIV等多种生物活性。

Daphenylline是该类生物碱中唯一拥有苯环结构的成员，具有6/6/6/5/7/5六环笼状骨架，其中E环为一个四取代的苯环；而A/B环共同组成氮杂[3.3.1]桥环结构。在立体化学上，它包含6个手性中心，其中一个是季碳。因其独特的结构，吸引了国内外有机合成化学家密切关注。2013年，李昂研究团队首次实现了该分子的全合成。随后，Fukuyama、翟宏斌、邱发洋、陆海华、杨玉荣以及Sarpong研究团队相继发表了完成daphenylline全合成工作。

文章亮点

1.本文系统归纳总结了虎皮兰生物碱daphenylline近十年来的全合成研究工作，介绍并分析全合成路线与策略。为未来虎皮楠生物碱家族以及其他类似天然产物的合成研究，提供参考和借鉴；

2.对于多取代苯环骨架构筑，采用6π电开环/芳构化、氧化去芳构化环化、Robinson环化/芳构化、Diels–Alder/芳构化、Friedel–Crafts反应等策略，可实现其高效构建；

3.针对环系拥挤复杂和多手性中心的天然产物，通过巧妙的逆合成分析及底物设计，可极大简化合成路线，提高合成效率。

内容介绍

1 Daphenylline的分离、生源合成

2009年，中国科学院昆明植物研究所Hao等^[20]从云南长序虎皮楠(Daphniphyllum longeracemosum)植物果实中，分离得到的一个结构独特的生物碱，命名为daphenylline。根据结构特点，可将其归类为calyciphylline A–type虎皮楠生物碱（图1）。在环系组成上，daphenylline具有6/6/6/5/7/5六环稠合笼状骨架，其中E环是一个四取代的苯环，而A/B环共同组成氮杂的双环[3.3.1]壬烷桥环结构。在立体化学上，该分子包含6个手性中心，其中一个是季碳。Hao等^[20]推测daphenylline在生源合成途径上，是由同类型的虎皮楠生物碱daphnilongeranin C^[21]转化而来（图2）。

2 Daphenylline的全合成

2.1 李昂课题组daphenylline的全合成

2013年，中国科学院上海有机所Li等^[22]通过25步首次完成了daphenylline（1）的全合成工作（图3）。

2.2 Fukuyama课题组daphenylline的全合成

2016年，日本名古屋大学的Fukuyama 课题组^[27]也完成了daphenylline（1）的全合成。合成路线如图5所示，作者以6‑甲氧基‑1‑茚酮（29）为起始原料，经过硼氢化钠还原、氯代两步反应得到氯化物（30）。

2.3 翟宏斌课题组daphenylline的全合成

2018年，受生源合成和李昂课题组的工作启发，北京大学深圳研究院Zhai等^[28]报道了daphenylline（1）的16步全合成（图6）。

2.4 邱发洋课题组daphenylline的全合成

2019年，中国科学院广州生物医药与健康研究院的Qiu等^[30]以23步完成daphenylline（1）的全合成（图7）。

3 结论

本文综述了近10年来9个关于虎皮栏生物碱daphenylline全合成的研究工作（图12）。李昂课题组发展了6π电开环/芳构化策略构建daphenylline中多取代的苯环，打破了从苯环为原料逐步取代的传统合成思路，首次完成该天然产物的全合成。此外，他们后续采用插烯Aldol/6π电开环/芳构化串联反应也成功引入苯环。Fukuyama课题组通过先构建D/E/F三环，并设计分子内[3+2]环加成策略，一步构筑A/B/C三环骨架和C5季碳手性中心。

近年来对于虎皮楠生物碱daphenylline合成研究，合成化学家们分别采用不同的合成策略高效构建该分子的复杂环系，并且精准控制立体化学中心，使合成路线简洁高效。此外，在研究过程中还发展了新的合成方法学和化学试剂。为未来虎皮楠生物碱家族以及其他类似天然产物的合成研究，提供参考和借鉴。同时，也推动虎皮楠生物碱家族天然产物分子在药学和生物学领域的进一步深入研究。

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