【试剂前沿】氢原子转移策略驱动铜催化 N‑氟代磺酰胺 C (sp³)—H 键官能团化

C (sp³)—H 键键解离能高、化学环境相似，实现位点选择性官能团化一直是合成化学的重大挑战。氢原子转移（HAT）策略为非活化烷基 C—H 直接转化提供重要路径，N‑氟代磺酰胺可在铜催化下断裂 N—F 键生成氮自由基，经分子内氢攫取得到远端碳自由基，再通过铜的氧化还原循环完成各类成键转化，规避强酸苛刻条件，反应绿色高效。

该类反应通用历程分为三步：①铜催化 N‑氟代磺酰胺产生氮中心自由基；②分子内氢原子转移 (HAT) 生成碳自由基；③碳自由基经多种途径捕获完成成键。综述按照构建化学键类型，对该领域成果进行分类总结（图 1）。

图1 铜催化的N-氟代磺酰胺芳基化反应

远程 C (sp³)—C 键构建：包含 C (sp³)—C (sp²)、C (sp³)—C (sp)、C (sp³)—C (sp³) 三大类。可实现远程芳基化、杂芳基化，无需预官能化杂芳烃即可直接构筑 C (sp³)—C (sp²) 键，底物普适性良好（图 2）；还可开展不对称氰化、炔基化、三氟甲基化，与烯烃、炔烃发生串联环化，高效构筑七元杂环、吡咯、四氢吡啶等骨架；部分手性铜催化体系能够实现高对映选择性转化，用于手性氨基类分子合成。

图2 铜催化的N-氟代磺酰胺与杂环芳烃反应

远程 C (sp³)—N 键构建：依靠分子内环化、叠氮化、异氰酸酯参与环化等路径，合成吡咯、哌啶、叠氮烷基胺、含氮七元环脲等衍生物。铜催化体系通过 1,5‑HAT 过程高效引入叠氮自由基，兼容伯、仲、叔碳以及苄位 C—H 位点（图 3）。部分反应已经实现克级规模制备，拓展方法实用性，但目前反应模式仍相对有限，以分子内转化为主。

图3 铜催化的N-氟代磺酰胺叠氮化反应

远程 C (sp³)—S/Se 键构建：可完成硫三氟甲基化、硫二氟甲基化、硒三氟甲基化、硒氰化、磺酰化、硫代磷酸化等转化，能够向分子骨架引入 SCF₃、SeCF₃、SO₂F 等药物重要官能团（图 4）；光‑铜协同催化策略可以进一步降低催化剂用量，让反应条件更温和，但硫 / 硒源试剂兼容性仍存在局限。

图4 铜催化的N-氟代磺酰胺硫/硒三氟甲基化反应

羰基化反应：以 CO 为插入试剂，实现远程 C (sp³)—H 羰基化，可合成内酰胺，引入醇类试剂还可拓展为三组分反应得到酯类化合物，丰富含羰基复杂分子合成手段（图 5）。

图5 铜催化的N-氟代磺酰胺羰基化反应

该综述系统归纳铜催化 N‑氟代磺酰胺经 HAT 策略实现远程 C (sp³)—H 官能团化的完整体系，该方法条件温和、位点选择性突出，可高效构筑 C—C、C—N、C—S/Se 等多种化学键，适合复杂含氮分子的简洁合成与后期修饰。同时客观指出领域现存瓶颈，对机器学习赋能该方向的发展前景进行展望，为该领域后续方法开发提供系统性参考。