O⁶-烷基鸟嘌呤-DNA烷基转移酶（AGT）是一种重要的DNA修复酶，AGT可将DNA鸟嘌呤O⁶位上的甲基、氯乙基和苄基等烷基基团转移至自身第145位半胱氨酸残基上，所以AGT在保护正常细胞DNA不受烷化剂损伤的同时，也能够修复抗癌烷化剂对肿瘤细胞DNA的损伤，进而导致抗肿瘤药物的耐药性。氯乙基亚硝基脲（CENUs）通过诱导DNA形成dG-dC股间交联使癌细胞凋亡从而发挥抗癌效果，常用于治疗脑瘤、恶性黑色素瘤、恶性淋巴瘤等。研究表明，AGT通过修复CENUs导致的O⁶-氯乙基鸟嘌呤和N1,O⁶-桥亚乙基鸟嘌呤，阻断了这两种烷化产物进一步与胞嘧啶反应形成DNA股间交联，使得CENUs不能发挥DNA股间交联作用，导致肿瘤细胞对CENUs产生耐药性，最终导致CENUs不能有效抑制肿瘤细胞。为了降低CENUs的耐药性，临床上常辅以AGT抑制剂来降低肿瘤细胞中的AGT水平，提高肿瘤细胞对CENUs的敏感性，从而达到提高CENUs化疗效果的目的。然而，现有的AGT抑制剂不具有肿瘤靶向性，这使其在抑制肿瘤细胞AGT活性的同时也抑制了正常细胞中AGT的活性，导致CENUs的毒副作用显著增强。因此，设计具有肿瘤靶向性的新型AGT抑制剂是解决上述问题的关键所在。O⁶-苄基鸟嘌呤（O⁶-BG）（1）是临床上常用的AGT抑制剂，O⁶-BG可作为AGT的假底物与肿瘤细胞中的AGT发生作用，阻断AGT对CENUs导致的O⁶-烷基鸟嘌呤的修复作用，从而提高肿瘤细胞对CENUs的敏感性，最终消除或降低CENUs的耐药性。

    偶氮基团作为低氧激活触发器应用于肿瘤靶向药物或探针的开发已受到越来越多的关注。本文以偶氮键作为低氧激活基团，合成了4种偶氮苯类低氧激活AGT抑制剂。该类化合物能够特异性地在低氧条件下发生偶氮键断裂释放出O⁶-BG类似物ABG，进而可以靶向性地抑制实体瘤低氧微环境中的AGT活性，从而降低AGT介导的肿瘤细胞耐药性，提高烷化剂类化疗药物的治疗效果。该类化合物今后不仅可以用于与非靶向性抗癌烷化剂的联合化疗，而且可利用偶氮键的低氧激活特性，连接其它具有抗肿瘤活性的药效团或探针基团，用于肿瘤特异的多靶点抗肿瘤药物、光动力疗法或诊断试剂的开发，为开发新型靶向性抗肿瘤药物以及设计高效低毒的联合用药策略提供了新的思路。