张庆合*1，杨吉双1, 2，焦慧1，李秀琴1
(1. 中国计量科学研究院化学计量与分析科学研究所，北京 100029；2. 齐齐哈尔大学化学与化学工程学院，黑龙江齐齐哈尔 161006)
摘要
有机物纯度是化工、医药等行业产品质量控制的关键参数，纯度标准物质是化学测量溯源和校准标准的源头，纯度结果的准确可靠对于科技和产业至关重要。近年来，有机物纯度测量技术和不确定度水平随仪器技术同步发展，定量核磁法、质量平衡法等纯度测量方法取得很多突破。质量平衡法是通过测量样品中有机和无机杂质、水分、挥发性溶剂等杂质总量而获得纯度的1组测试方法，在纯度测量国际比对、标准物质研制、产品检测中应用很广。总结了国际计量局物质量咨询委员会-化学和生物计量有机分析工作组有机物纯度国际比对，质量平衡法测试的原理与要求，有机杂质响应因子的研究进展，水分、挥发性溶剂、无机杂质测量方法及其溯源性要求，为有机物纯度准确测量和标准物质定值提供参考。
引言
样品纯度或成分含量是化工、医药、环境、食品等各行业产品质量、贸易、安全等的关键指标，随着相关国际法规和认证的要求[1]，分析测量结果的可靠性越来越受重视。在各类基体样品中特定化学成分测量中，通常使用高纯化合物或其制备的校准溶液等作为标准物质，采用比较法完成，可见纯度在化学测量溯源体系中具有基础地位。化学测量的计量溯源性是指通过文件规定的不间断的校准链，测量结果与参照对象联系起来的特性，校准链中的每项校准均会引入测量不确定度。理想情况下，测量结果和测量程序直接溯源到国际单位制（SI）[2-4]。
问题与展望
质量平衡法纯度测量是涉及多种原理、类型的方法的集成，任何一种方法不能满足计量溯源需求、方法验证确认过程不够严谨均可能导致结果的不可靠，因此，建立和完善与测量技术同步发展的方法体系，建立质量控制相关国际导则、标准是一项持续的工作。有机结构杂质的分离与鉴定是测量该类杂质含量的前提，尽管随着质谱仪器技术的发展，定性定量能力都有明显提升，但是对于极性小分子、相对分子质量高等化合物，依然面临很大挑战，对于适合液相色谱分离的样品更为突出。在鉴定结构基础上，GC-FID预测并采用校正因子的面积归一化方法的测量不确定度在一定程度上可以控制；优化条件下HPLC-ELSD/CAD具有校准因子的一致性，为纯度测量提供了可能性，但是两种模式下，对杂质结构、响应因子、线性等系列条件需要仔细确认。对于相对分子质量大的结构复杂化合物，质量平衡法在分离和杂质测量中还面临挑战。
对于含硫、磷、溴等元素的有机化合物和金属有机化合物，色谱-ICP-MS检测器有望作为元素相关响应类型的检测器，与有机质谱等结构鉴定方法结合，实现非标准物质依赖的独立校准测量。
目录
1 有机物纯度测量的国际比对现状
国际计量局物质量咨询委员会（Consultative Committee forAmount of Substance，CCQM）- 化学和生物计量有机分析工作组（Metrology in Chemistry andBiology Organic Analysis Working Group，OAWG）的作用是保证和支持全球有机测量结果的计量溯源性，最终实现无论采用何种分析技术、测量的样品性质和复杂程度如何，其测量结果均明确溯源到SI单位的目的。
2001年至今，OAWG组织的纯度国际比对如表1所示，包括研究性比对（P）和关键比对（K）共14项，包括了维生素、药物、激素、防腐剂和污染物等化合物，其纯度和校准溶液支持了工业、食品、环境、生物样品等复杂基体的测量。
图1是按照这些化合物极性（正辛烷水分配系数（pKow）大于或小于-2）和相对分子质量（Mr = 300/500）的分区图，同时也列出了未来计划开展比对的化合物。
2 高纯有机纯度测量方法概述
纯度就是主成分化合物在样品材料中的含量，相当于总量（100%）扣除杂质后的质量分数，以g/g表示，能够更加直观的表示通过SI单位kg实现溯源。
3 质量平衡法定值技术
3.1 质量平衡方法概述质量平衡法测量有机化合物样品纯度时，首先需要确认主成分的化学组成与结构，通常采用质谱、核磁共振、红外光谱等不同类型的仪器分析并互相确证，对于可能存在异构体、离子（盐）、结晶水等形式的化合物，需要采用相应方法进一步确证[22,23]。
有机纯度测量和标准物质研制中测量的杂质类型及其测量方法如表2所示，
3.2 有机杂质的鉴定与测量
3.2.1 有机杂质的结构鉴定
高纯有机化合物样品中结构相关有机杂质的测量，首先需要进行杂质的定性鉴定，确认其结构，然后采用具有可靠量值的杂质标准物质或标准品，采用外标法或其他方法测量其含量。由于高纯有机样品中杂质结构未知、含量低，0.01%～1%甚至更低，结构鉴定和定量是目前质量平衡法测量有机相关杂质最主要的挑战[24]。
3.2.2 色谱方法测量有机杂质含量
理论上，通过对所有有机杂质鉴定后，逐一采用相应的标准品进行外标法测量，可以得到有机杂质总量，或者测量杂质与主成分的相对响应因子后，按照色谱面积归一化方法测量，与外标法相比，后者对仪器条件、进样体积等试验参数的耐受性、结果的重复性更好，因为标准物质定值、均匀性、稳定性研究周期长，采用面积归一化方法尤其有优势。
3.2.3 色谱-氢火焰离子化检测器
气相色谱-氢火焰离子化检测器（FID）是应用最广的易挥发化合物纯度测量的方法，具有分离效率高、检出限低、线性动态范围宽、死体积小、响应快等优势。FID检测器是质量型检测器，对几乎所有挥发性的有机化合物均有响应，已经成为有机物纯度测量的最常用检测器[31]。
3.2.4 液相色谱-蒸发光散射检测器和电雾式检测器
大部分常见有机物和部分无机物质都具有紫外或可见光吸收基团，液相色谱-紫外/可见检测器在极性化合物分析中最常用。但是在纯度分析中，因为不同化合物的最大吸收波长不同、化合物之间的摩尔吸收系数差异大，在没有校准标准品的情况下，采用面积归一化法测量纯度的误差通常比较大，不适合。
3.2.5 有机杂质测量的溯源性与不确定度
理论上，质量平衡法中各杂质含量测量的溯源性应按照相关的文件，通过不间断的校准链与校准标准关联，因此各杂质均需有相应的标准物质，对于有机杂质，首先需要对每种杂质结构进行鉴定，并采用相应的标准物质外标校正。对于少数无法鉴定结构、或结构已确认但无适合标准物质时，可以采用已有相关杂质的标准物质校准，同时，该种情况下应相对保守的评估测量不确定度。
3.3 水分测量
因为环境和绝大多数样品中均含有水分，因此水分测量准确度及不确定度是质量平衡法的关键因素，对于含有结晶水的化合物，需要确定结晶水的数量，同时还需测定吸附水的含量。卡尔·费休滴定法是有机物中水分测量最重要一种准基准方法，其基本原理是滴定库仑值转化为等量的水，其溯源性可通过测定水饱和的正辛醇等标准物质验证和建立[48]。
3.4 残留有机溶剂的测量（wOS）
有机纯品原料样品中的残留溶剂通常是来自样品制备过程中使用但未能完全去除的有机挥发性化合物。各国药典中均有残留溶剂的测量方法，通常采用顶空-GC-FID/MS法[49,50]。
3.5 非挥发性杂质测量
有机物样品中非挥发性和无机残渣的经典方法是灼烧残渣恒重法，定量限取决于天平的灵敏性和称样量，残渣量4 mg、称样量1～10 g时，定量限为0.4%～0.04%，在样品量足够时，该方法准确度高。近年来采用ICP-MS测定样品中的常见元素和稀有元素（Na、Mg、Al、Si、Fe、K、Ca等）总量，成为国内标准物质定值的常用方法，大部分高纯有机物样品中其他元素检出较少。
4 问题与展望
引用本文：张庆合，杨吉双，焦慧，等.基于质量平衡法的有机物纯度测量技术进展[J].化学试剂, 2020,42(8):931-939.
