青蒿素及其衍生物纳米药物递送系统和抗肿瘤机制研究
引用本文:胡晓娴，赵雨，王赟,等.青蒿素及其衍生物纳米药物递送系统和抗肿瘤机制研究[J]. 化学试剂，2024，46（7）:11 -19 .
DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2023.0850
2023.0850青蒿素及其衍生物纳米药物递送系统和抗肿瘤机制研究.pdf
背景介绍
青蒿素是从菊科蒿属植物黄花蒿中提取分离得到的倍半萜内酯，其显著的截疟、抗炎、抗肿瘤等生物活性受到广泛关注。但溶解度低，结构不稳定的缺点使得青蒿素的生物利用度极差，目前常采用化学结构修饰以及构建多功能纳米药物递送系统的方法解决这一问题。纳米药物载体是一种新型载体，通常由天然或合成高分子材料制成，目前已上市或处于临床研究阶段的纳米制剂主要包括脂质体、纳米晶体、胶束和纳米粒等。纳米药物递送系统荷载青蒿素的给药方式，不仅弥补了青蒿素理化性质方面的缺点，还可以靶向治疗肿瘤，显著提高其抗肿瘤活性。
文章亮点
1. 首次对近十年来有关青蒿素及其衍生物的抗肿瘤活性和作用机制进行系统的总结；
2.完整综述了青蒿素及其衍生物的纳米药物制剂类型，并对不同类型制剂的优缺点展开讨论；
3. 对青蒿素的进一步结构修饰和研发新型纳米制剂展开讨论，提供多种设计思路，为研发青蒿素抗肿瘤新药奠定基础。
内容介绍
1 青蒿素及其衍生物抗肿瘤活性机制
1.1 肺癌
随着医疗水平的提高，目前可手术治疗的肺癌患者比例明显增加，但肺癌仍是全球致死率最高的癌症[26, 27]。其中约85%的肺癌属于非小细胞肺癌，因此对于ART及其衍生物抗肺癌活性的研究也多集中于非小细胞肺癌[28]。
1.2 肝癌
肝癌是最常见的原发性恶性肿瘤，约占据原发性恶性肿瘤总比例的80%，是全球恶性肿瘤致死的主要类型之一。当代社会肥胖症的流行使非酒精性脂肪肝成为肝癌发展的主要危险因素[43]。由于肝癌患者诊断时多处于晚期，所以临床治疗非常具有挑战性，目前常采用化疗和免疫疗法[44]。
1.3 结直肠癌
结直肠癌每年导致近七十万人死亡，使其成为世界第四大致命癌症[50]。虽然新药的研发使晚期结直肠癌患者的平均生存时间延长一倍，但患者仍多数在3年内死亡[51]。
1.4 乳腺癌
乳腺癌是女性中发病率最高的恶性肿瘤，是一种由于乳腺上皮细胞发生癌变而形成的肿瘤。大量证据表明生活方式（高脂肪饮食、饮酒、缺乏体育锻炼）和环境因素影响乳腺癌的发生发展，消除这些因素可能有助于降低发病率和死亡率[54, 55]。
1.5 宫颈癌
宫颈癌是全球女性癌症相关的主要死亡原因之一。早期患者积极配合治疗可使5年生存率达到90%，但癌细胞发生转移后患者的预后会非常差[59, 60]。
2 青蒿素及衍生物纳米药物递送系统
尖端的纳米技术为发明新疗法和提高当前医学治疗的有效性提供了前所未有的机会。纳米药物递送系统可以将生物活性分子靶向到病灶部位，维持药物释放并能显著提高药物的治疗效果[67]。目前ART及其衍生物也被设计成多种纳米制剂（表1），主要包括脂质体、金属有机框架纳米粒、碳基纳米粒、纳米囊、胶束等。
2.1 脂质体
脂质体是由磷脂双分子层组成的球形囊泡（图3a）。脂质体既无毒又可被生物降解，是多种药物首选的递送材料。它们通过稳定化合物结构、克服细胞和组织摄取的障碍、增加药物在体内靶点的生物分布以及最大限度减少全身毒性，来提高药物的治疗效果[87]。
2.2 金属有机框架纳米粒
金属有机框架（Metal organic framework, MOFs）纳米粒是一种多功能多孔结构纳米晶体材料，具有金属离子与多齿有机基团配位的结构（图3b）[90]。一方面，MOFs的高比表面积和大孔径能提高药物的载药量[91]。另一方面，MOFs表面可被化学基团修饰，进而能控制药物释放及靶向病灶[92]。
Wang等[70]制备了新型核壳PB@MIL-100(Fe)双金属有机框架纳米颗粒，并研究其体内联合治疗效果。该纳米粒子在靶向到肿瘤部位后，MIL-100(Fe)发生低pH响应性降解，释放出荷载的ART。纳米粒子的内核PB MOF在近红外区具有强吸收，可以用于光热治疗（图4）。
2.3 碳基纳米粒
石墨烯、碳纳米管和富勒烯等碳基材料已被用于制备纳米药物递送系统（图3c~3e）。该材料具有比表面积大、可修饰等优点，选择合适的修饰方法可以显著提高其生物相容性和生物降解性[93]。
3 结论与展望
ART及其衍生物的过氧桥断裂是其产生抗肿瘤疗效的主要触发因素，其主要是通过Fe2+催化的Fenton 反应生成烷基自由基和ROS，后者在诱导癌细胞周期停滞、抑制癌细胞增殖、抗肿瘤血管生成、诱导癌细胞铁死亡、凋亡以及自噬中起着核心作用。此外，ART及其衍生物还可以与多柔比星、吉西他滨、紫杉醇和顺铂等著名化疗药物联合使用，通过化学增敏的机制发挥协同抗肿瘤的作用，是解决肿瘤化药耐药性这一难题的潜在方案。但是，目前在文献中只能找到少数ART及其衍生物抗肿瘤的病例报告和临床试验，大部分抗肿瘤实验是在细胞水平以及动物肿瘤模型中验证。目前相关的病例报告和临床试验中大多数使用水溶性的ARS，病人均表现出良好的耐受性，且没有严重的副作用，这证实了ARS的临床抗肿瘤潜力。总之，目前还需要开展广泛的临床研究，来探究ART及其衍生物的抗肿瘤功效。
作者介绍
韩超
中国药科大学
硕导/副教授
个人简介
中国药科大学副教授，研究生导师。为全国高校黄大年式教师团队成员、长江学者创新团队成员等。参编《中药化学》、《天然药物化学》、《波谱解析》等多部教材。担任药学期刊J. Explor. Res. Pharmacol.编委，Acta Materia Medica等期刊青年编委。主要从事天然活性成分靶点发现及药理活性研究，智能型天然活性成分纳米药物组装及抗肿瘤研究。作为课题负责人主持国家自然科学基金、省部级自然科学基金多项。作为参与人参与国自然重点项目、重大科技专项等多项。以第一作者或通讯作者在Nat. Commun.、J. Adv. Res.、Biosens. Bioelectron.、ACS Appl. Mater. Inter.等国际著名SCI期刊发表论文20余篇，参与授权专利3项。研究成果获江苏省科技奖一等奖一项。
主要研究方向
1.天然活性成分靶点发现及药理活性研究；
2.智能型天然活性成分纳米药物组装及抗肿瘤研究。
近五年代表作
[1]Haili Zhang, Xiao Xu, Dan Yan, Chunlin Ren, Chao Han*,et al. PROTAC nanoplatform with targeted degradation of NAD(P)H: Quinone oxidoreductase 1 to enhance reactive oxygen species-mediated apoptosis, ACS Appl. Mater. Interfaces, 2023, 15, 8946-8957.
[2]Zhongrui Li, Xiao Xu, Yun Wang, Lingyi Kong*, Chao Han*. Carrier-free nanoplatforms from natural plants for enhanced bioactivity, J. Adv. Res., 2023, 159-176.
[3] Chao Han#,Xiao Xu#, Can Zhang, Dan Yan, Shanting Liao, et al. Cytochrome c light-up graphene oxide nanosensor for the targeted self-monitoring of mitochondria-mediated tumor cell death, Biosens. Bioelectron., 2021, 173, 112791.
[4]Shan-Ting Liao#, Chao Han#, Ding-Qiao Xu, Xiao-Wei Fu, Jun-Song Wang*, Ling-Yi Kong*, 4-Octyl itaconate inhibits aerobic glycolysis by targeting GAPDH to exert anti-inflammatory effects, Nat. Commun., 2019, 10, 5091.
[5]胡晓娴，赵雨，王赟，徐晓，韩超*，青蒿素及其衍生物纳米药物递送系统和抗肿瘤机制研究，化学试剂，2024，46，11-19.
