引用本文:余昆莹，蔡锦云，钟海艺.中药有效成分纳米凝胶在癌症治疗中的应用进展[J]. 化学试剂，2024，46（9）:32-40.
DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2024.0191.
近年来，中药在癌症治疗方面已得到广泛认可，中药较常规放化疗药物而言，温和毒性小，但中药的靶向性差，且多为难溶性成分，在临床使用上仍存在一定困难。纳米凝胶作为一种新兴的药物递送载体，具有载药量高、可缓释和高渗透率等优点，可以改善中药有效成分的溶解度，实现中药有效成分的靶向递送。中药有效成分纳米凝胶与一些抗肿瘤药物联合使用，可改善肿瘤微环境，抑制癌症的发展，减轻术后并发症及放疗、化疗带来的毒副作用等。
1.介绍了纳米凝胶的两种制备方法。
2.综述了中药有效成分治疗癌症的相关机制和应用。
3.总结了近年来中药有效成分纳米凝胶在治疗6种恶性肿瘤的抗癌机制与应用。
纳米凝胶是由物理或化学交联网络形成的1～1000 nm的具有3D交联结构的水凝胶纳米颗粒(NPs)[11,12]，亲水或疏水药物被3D交联结构包封在纳米凝胶中，能够防止药物在递送或血液循环中降解并减少对人体的毒副作用。纳米凝胶按照相变触发机制可分为普通纳米凝胶和环境响应型纳米凝胶[13]，而环境响应型纳米凝胶根据环境因素又可分为温度响应型纳米凝胶、pH响应型纳米凝胶及光响应型纳米凝胶等。中药作为传统药物，在癌症临床治疗上具有多层次、多靶点和多途径等特点，其有效成分治疗癌症的潜力已经得到认可。中药有效成分可以通过不同信号通路诱导癌细胞凋亡、焦亡和自噬，从而抑制癌细胞增殖，达到抗癌的目的。此外，它与化疗药物共同使用，在起到协同增效作用的同时，还能减轻化疗药物对人体的毒副作用，提高患者的免疫力，重塑肿瘤微环境。近些年来，采用中药有效成分直接治疗或辅助治疗癌症的相关研究层出不穷，中药中的黄酮、生物碱、皂苷及多糖等多类活性成分被证实能够用于癌症的相关治疗，具体有效成分及应用见表1。
乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，目前已成为全球新发病例数最多的癌症[1]。乳腺癌早期通常采取手术切除的方式治疗，但早期症状并不明显，因此许多患者一经确诊便是晚期。乳腺癌晚期恶化速度快同时伴随着癌细胞转移，手术治疗的意义并不大，此时采用中药治疗不仅能够延长患者的生命，还能减轻患者的痛苦。3.2 肺癌
全球因肺癌而死亡的人数在全部癌症中位居第一，同样也是全球男性新发病例数最多的癌症[1]。人参皂苷CK是PDD型人参皂苷的肠道细菌代谢产物之一，其具有抗癌、抗炎、抗衰老等药理作用[47,48]。Xue等[49]通过酰肼修饰的羧甲基纤维素（CMC）和醛修饰的β-环糊精（β-CD）构建了一种纳米凝胶并包封人参皂苷CK，人参皂苷CK纳米凝胶（CK-Ngs）在酸性环境中表现出良好的释药行为，在体外细胞学实验中，CK-Ngs处理的A549细胞的存活率仅为2.98 %，表现出极强的细胞毒性。而体内肿瘤模型实验结果表明，CK-Ngs组与游离人参皂苷CK之间存在显著性差异，CK-Ngs表现出更高的抑制肿瘤生长的作用。3.3 结肠癌
结肠癌的发病率在全部恶性肿瘤中居于第三位，死亡人数位列第二[1]，环境和遗传是引发结肠癌的有关因素[52]。Lizbeth等[53]采用无表面活性剂乳液聚合(SFEP)法合成了负载姜黄素的刺激响应型纳米凝胶，使用了不同的交联剂制备不可降解纳米凝胶(NE2)和可降解纳米凝胶(ND3、ND4)。研究表明，将Cur负载在NE2和ND3上时，其在pH 5的环境下释放速度加快、累积释放量增多。人结肠癌细胞系(HCT-116)的体外研究说明，Cur和ND3、ND4具有协同作用。此外，还研究了ND3、ND4的体内急性细胞毒性，说明了它们作为Cur纳米载体抗结肠癌治疗的潜力。3.4 胃癌
胃癌是一种与消化系统相关的疾病，其全球发病率和死亡率分列第四、第五[1]，我国胃癌发病率虽处于下降趋势，但仍高于世界平均水平[56]。Rahimivand等[57]构建了一种包封青蒿提取物的海藻酸盐纳米凝胶，能够抑制人胃癌细胞(AGS)的生长和增殖。采用MTT测定、Annexin-FITC法、DAPI染色、细胞周期分析和实时PCR法在AGS细胞系中评估了青蒿提取物、包封青蒿提取物纳米凝胶和空海藻酸盐纳米凝胶的细胞毒性作用和凋亡诱导作用。与游离提取物相比，包封青蒿提取物的海藻酸盐纳米凝胶增强了对AGS细胞的细胞毒性并诱导细胞凋亡的能力。此外，含有该提取物的纳米凝胶可以阻止癌细胞在G0/G1期的增殖。因此，这种包封青蒿提取物的纳米凝胶可用于胃癌的药物传递。在临床治疗上，中药治疗胃癌取得了不错的疗效，但是利用纳米凝胶传递中药有效成分抗胃癌方面的研究仍较少，相信随着纳米技术的不断精进，会填补这方面的空白。3.5 肝癌
从2004年至2020年，我国因肝癌死亡的人数呈现总体下降的趋势，但在亚洲，中国的肝癌死亡率高于韩国、日本等国家，且高于世界平均水平[58]。冬凌草素又称冬凌草甲素(ORI)，是从中药冬凌草中提取出的一种四环二萜类化合物，能够抑制人肝癌 SMMC-7721 细胞增殖、诱导细胞凋亡、抑制其迁移能力[59]。Duan等[60]研究开发了具有pH响应和生物相容性的ORI纳米凝胶作为肿瘤靶向药物递送系统。与ORI溶液相比，ORI纳米凝胶对人肝癌HepG2细胞的抑制作用更强。此外，ORI纳米凝胶在弱碱性环境下的抗肿瘤活性更高。Duan等[61]制备了3种负载不同程度半乳糖取代的ORI纳米凝胶。该纳米凝胶的细胞毒性对pH敏感。在pH 6.5的环境下，ORI纳米凝胶的抗癌活性会随着半乳糖化程度的增加而增强。与没有半乳糖化的载药纳米凝胶相比，ORI纳米凝胶对MCF-7细胞的细胞毒性降低。3种半乳糖修饰的pH响应纳米凝胶均可将抗癌药物靶向递送到肝癌细胞。3.6 胶质母细胞瘤
胶质母细胞瘤(GBM)是最严重的脑癌，与其他肿瘤相比，虽然发病率低，但是其侵袭力极强[65]。即使存在标准化的治疗方案，即手术切除肿瘤，再进行放疗和化疗，但仍然难以完全治愈，并且具有很高的复发率[66]。Barbarisi等[67]使用透明质酸纳米凝胶将槲皮素与替莫唑胺(TMZ)联合用于GBM的治疗，发现槲皮素纳米凝胶促进了CD44的优先摄取，通过抗炎机制特异性地显著降低GBM细胞的白细胞介素分泌，显著增强TMZ对GBM细胞的治疗效果。Javed等[68]将姜黄素和胡椒碱负载到金纳米凝胶中，增强了金纳米凝胶的生物分布和对多形性胶质母细胞瘤细胞的细胞毒性。姜黄素-胡椒碱金复合纳米凝胶通过溶酶体内吞作用进入胶质瘤细胞并分散到细胞质当中，驻留在细胞器中触发细胞死亡。Liang等[69]将Cur和TMZ两种药物包埋在聚乙二醇化聚乳酸-羟基乙酸纳米颗粒(PEG-PLGA)NPs，再引入壳聚糖/明胶骨架的热敏水凝胶包封载药的(PEG-PLGA)NPs，最终形成局部给药的纳米凝胶体系。与游离药物相比，该纳米凝胶对于术后体内残余TMZ耐药脑瘤复发的抑制作用最强，并且能够很好维持脑内药物协同作用的最佳比例。Cur与TMZ协同治疗，在增强疗效的同时，Cur还能保护心脏、肝脏和肾脏等正常器官免受TMZ诱导引发的毒性。
胶质母细胞瘤发生于脑部，手术难度十分大，将中药有效成分与抗癌药物联合制备成纳米凝胶，不仅能够提高抗癌药物对胶质母细胞瘤的靶向性，增强疗效，还能够减轻抗癌药物对机体正常组织和器官的损伤。近年来，由于癌症发病率和病死率的不断升高，许多新的治疗方式和治疗药物不断涌现，为癌症患者的治疗及预后提供了帮助。无论是化学药物还是中药有效成分，在采用口服给药时，均有可能发生首过效应，部分药物进入靶部位前在胃肠壁或肝脏中被代谢、消除，人体对药物的吸收减少，从而导致治疗效应降低。在制备纳米凝胶时，可根据中药有效成分的物理化学性质和靶部位的环境特点及给药方式，选择合适的材料及制备方法，以确保药物在进入人体后的生物活性不被破坏，同时尽可能多的将药物递送到靶部位。虽然目前中药治疗还无法单独作为治疗癌症的手段，但是中药在治疗癌症方面显现出了优于化疗药物的效果。中药有效成分可以与一些抗肿瘤药物如阿霉素、顺铂和替莫唑胺等联合使用，同时也可以采用多种中药有效成分联合使用，如紫杉醇与姜黄素、胡椒碱与姜黄素等，用于改善肿瘤微环境，抑制癌症的发展，减轻术后并发症及放疗、化疗带来的毒副作用，提高患者免疫力，促进康复和增强疗效等。本文综述了中药有效成分纳米凝胶对6种多发癌症的治疗效果，纳米凝胶在其中作为药物递送载体，可改善中药有效成分溶解度差、生物利用度低、分布广等缺点，能够进一步提高中药有效成分治疗癌症的效果，但中药有效成分纳米凝胶治疗癌症的机制和安全性等仍然值得我们去深入研究。相信随着现代科学技术的发展和相关学科的成熟，制备纳米凝胶的技术也会日渐成熟，目前所面临的问题也会得到逐一解决，从而能够研发出更多的中药有效成分纳米凝胶，不仅仅应用到肿瘤治疗方面，还能够应用到更多疾病的治疗，给中药制剂开发提供更多的选择性和可能性。
