引用本文:韦武智，凌琳，王昊阳.质谱中气相Smiles重排反应的研究进展[J]. 化学试剂，2024，46（9）:105-116.
DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2024.0251.
人名反应基于反应机理的特性，对复杂的有机化学反应进行了梳理和总结，极大地促进了有机化学研究，方便了化学家们的交流。在质谱领域，气相人名反应的类型并不多，常见的包括麦氏重排（McL）和逆狄尔斯-阿尔德（RDA）反应等。这些著名的气相人名反应具有鲜明的结构特异性，因此成为了质谱结构解析的有力工具。随着软离子化和多级质谱技术发展，越来越多的新型气相人名反应被发现和研究，其中包括气相Smiles重排反应。
气相Smiles重排能够引起化合物骨架的变化，导致一些意想不到的中性丢失。与凝聚相Smiles重排反应相比，气相Smiles重排反应不受五（六）元环过渡态形式的限制，也无需碱性条件的引发，这正是气相离子反应的特点。但同时，更多可能的裂解途径也给解谱带来了挑战。本文系统总结了近年来报道的质谱中气相Smiles重排反应，分析了化合物结构、离子化方法以及电荷状态对气相Smiles重排反应的影响。经典的Smiles重排由负离子亲核位点引发。譬如Wang等[6]利用离子液体拔氢得到了碳负离子活性位点，进而发生二芳基碘鎓盐的Truce-Smiles重排反应，高原子经济性地合成了芳基迁移产物。类比于凝聚相Smiles重排中的碱攫取氢使得负离子活性位点显现出来，质谱技术的负离子模式也能通过失去质子产生出负离子亲核位点。此外，二氧化碳消除、质子迁移、开环、共振等方式都有可能改变负离子位点。1.1 碳负离子作为亲核活性位点
1.2 氮负离子作为亲核活性位点
Wang等[10]提出苯氧基-N-苯基乙酰胺衍生物去质子化的GW4511的裂解规律，其中SNi过程占主导地位而Smiles重排用于解释m/z 485离子的生成（图6）。
1.3 氧负离子作为亲核活性位点
Chen等[11]提出在CI负离子条件下，TNT自由基负离子经消除一氧化氮自由基而生成的产物离子可与苯甲醛发生加成反应，且加成产物离子可以通过Smiles重排消除硝基自由基（图7）。
分子内原子的孤对电子引发的气相Smiles重排并非质谱的正离子模式专属，质谱的负离子模式也有可能发生此类重排反应。
2.1 分子内氮原子引发的气相Smiles重排
Weidolf等[14]用ESI-MS/MS和同位素标记法研究奥美拉唑的裂解规律，提出吡啶氮的亲核进攻导致了五元环螺状中间体的形成，而后亚硫酰基的氧攫取氢，最终脱水生成碎片离子（图10）。
2.2 分子内氧原子引发的气相Smiles重排
Smiles重排经历了近百年的发展，由传统的离子型Smiles重排反应、Truce-Smiles重排反应等，发展到了自由基型的Smiles重排反应，其中光催化便是一种极其重要的策略。
3.1 分子内硫自由基引发的气相Smiles重排
Hill等[17]提出了一种EI诱导的Smiles重排，其中二价硫化物可以发生Smiles重排，而四价的亚砜和六价的砜不会发生Smiles重排。其原因可能是：硫原子因为被氧化成亚砜/砜而少了一对孤对电子（图12）。
3.2 分子内氧自由基引发的气相Smiles重排
烯醇互变导致的亲核活性位点发生的变化可引发多活性位点竞争性气相Smiles重排，或者分子中本身就同时存在多个活性位点也可以引发竞争性气相Smiles重排。4.1 烯醇互变引发的竞争性气相Smiles重排
Zhou等[22]用ESI-MS/MS研究了系列2-[(4,6-二甲氧基-2-嘧啶基)硫代]-N-苯基苯甲酰胺衍生物，发现了两种竞争性的Smiles重排，即酰胺基可以异构化为烯醇形式，从而导致负离子位点在N或者O上。4.2 分子中同时存在的多个亲核活性位点引发的竞争性气相Smiles重排
Pulver等[24]对在德国境内查获的非法药物新型合成大麻素1-(2-萘磺酰基)-N-丙基-1H-吲唑-3-甲酰胺进行了结构解析，并对其α-裂解产物和麦氏重排的产物离子消除二氧化硫提出了两种重排反应，分别经历三元环和四元环过程（图16）。
5 金属离子路易斯酸对气相Smiles重排反应的影响与作用
作为一种不同于质子化的离子化方式，碱金属正离子化可能改变电荷位点并促进不同的裂解途径。反之亦然，如果碱金属加合离子未能提供富含信息的碎片离子，则说明质子对于该反应是至关重要的[25]。Wang等[26]指出2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺衍生物的锂加合离子的裂解产物与质子化的裂解产物不尽相同，原因是锂离子改变了电荷位点，且锂离子与吡啶氮和嘧啶氮的配位效应促进了不同的裂解过程（图17）。
5.2 镁离子对气相Smiles重排的影响与作用
Wang等[28]指出二价镁能催化2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺的气相Smiles重排反应，且抗衡离子（X–）对其也有一定影响。换言之，MgX+能够活化N–H键，并促进Smiles重排反应。计算结果表明，Smiles重排的能垒为248.9 kJ/mol（图19）。
5.3 亚铁离子对气相Smiles重排的影响与作用
Xu等[29]指出二价铁能催化2-嘧啶氧基-N-芳基苄胺的气相Smiles重排，其中铁能活化N–H键，从而释放出可移动的质子和氮负离子。气相Smiles重排反应可以引发多类小分子的消除，例如二氧化硫、一氧化硫、一氧化碳、氢氰酸、甲醛、亚磺酸等。且其中一些特征中心丢失已有定性定量应用。Wang等[30]指出二氧化硫的特征中性丢失可以被用于磺胺药及其代谢物的鉴定，并提出了二氧化硫消除的机理。
6.2 气相Smiles重排引发的一氧化碳消除
Vogt等[37]用四极杆-飞行时间（Q-TOF）质谱和离子阱质谱对同一物质进行研究，发现了不同的裂解途径，其原因是离子阱采用了共振激发技术，这通常不会发生更进一步的裂解，因为碎片离子与前体离子的频率不同。6.3 气相Smiles重排引发的其他小分子消除
当磺酰基上的氧向苯环进攻造成C–S键断裂时，这类磺酰基-亚磺酸酯重排可被视为气相Smiles重排。但需要注意的是磺酰基-亚磺酸酯重排中氧的孤对电子也可能朝非苯环侧进攻，例如RSO2Ar经过重排可以生成ROS(=O)Ar也可以生成RS(=O)OAr[41, 42]。类似的也有硝基-亚硝酸酯重排，比如硝基甲烷可以重排为亚硝酸甲酯[43]。Wang等[44]和Guo等[45]都提出对氨基苯磺酰基正离子经过从磺酰基-到亚磺酸酯的重排消除一氧化硫和二氧化硫的过程（图29）。
7.2 从硝基-到亚硝酸酯的重排
硝基苯中一氧化氮消除的两种路径在教科书中就有提及，其中一种涉及亚硝酸酯中间体的形成，另一种以三元环的中间体进行（图32）[48]。
7.3 从硫酮-到硫醇的重排
从硫酮-到硫醇的重排是涉及硫代碳酸酯和相关化合物的反应，其中氧和硫相互交换（图34）。
本文系统地总结了近年来质谱中气相Smiles重排反应的研究成果，涵盖了不同类型的气相重排反应，探究了一些金属离子路易斯酸对气相Smiles重排反应的影响与作用，并介绍了气相Smiles重排引发的小分子消除，最后涉及芳香环上取代基的Smiles重排反应。本文通过详细的实例分析、裂解规律图以及理论计算，有效地将理论预测与实际质谱观测联系起来，增强了对气相Smiles重排机制的理解，即对于一些芳香类化合物质谱图或多级质谱图中难以用直接化学键断裂来解释的裂解规律，考虑是否发生了类似气相Smiles重排的裂解历程。孤立的气相离子及其反应不受抗衡离子、聚集效应和溶剂效应等因素的干扰，故“裸”离子和反应的内在特性可由质谱法揭示。正如凝聚相的Smiles重排一样，芳环上的吸电子基团也能促进气相Smiles重排的发生。因此，气相Smiles重排反应可能为有机化学家设计新型反应提供一些见解。此外，用串联质谱法预测液相中药物的化学结构变化也是很有希望的。尤其是磺胺类中二氧化硫这类特征中性丢失（或其他类似机理的小分子消除）可用于定性定量分析。广义上，这种以通过气相反应来揭示分子内的潜在反应中心为基础来推测研究这些反应中心在液相中所引发的化学反应，即“从气相到凝聚相”的研究思路，都可能为快速发现某一类化合物中的潜在反应中心提供了一种独特的全新思路与方法。可以认为，在形式上能发生液相重排的物质在气相中也有可能发生，在气相中发生重排的物质在液相中因为存在氢键、溶剂化效应等因素可能需要额外的活化手段来促使其发生重排反应，例如催化剂、温度等外界因素。质谱中的骨架重排反应总是引人注目的，但气相Smiles重排因其亲核试剂类型众多且过渡态结构中环数不确定而难以实现机器的精准预测。不过随着人工智能、机器学习、深度学习的不断发展，各类重排反应被嵌入裂解模型软件中以提高数据库的质量并改善质谱图的匹配得分系统也只是时间问题。
