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【热点文章】4-苯氧基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤活性

2025-03-13 14:42

2024.0441 4-苯氧基喹啉衍生物的合成及抗肿瘤活性.pdf

背景介绍

癌症作为一种严重危害人类健康的疾病，其死亡例数和发病例数在逐年上升，其治疗仍是世界性的医学难题。喹啉（喹唑啉）母核是一种重要的含氮杂环化合物，在医药学领域中被广泛应用于抗癌、抗菌、抗惊厥、抗炎、抗HIV和镇痛等领域。喹啉的优势骨架结构在抗肿瘤药物研究中受到了高度的关注，因此以喹啉（喹唑啉）为母核、设计新的酪氨酸激酶抑制剂，有望为癌症的治疗提供新的选择。

文章亮点

1.本文分别以7-氟-4-氯喹啉、7-甲氧基-4-氯喹啉为原料，与带不同取代基的苯酚反应，合成12个未见报道的4-苯氧基喹啉衍生物；

2.利用MTT法，以人非小细胞肺癌A549细胞和人肝癌HepG2细胞对目标化合物进行体外抗肿瘤活性研究，大部分化合物展示与阳性对照药相当或更好的活性；

3.通过虚拟筛选，得出目标化合物治疗肝癌的靶点，利用分子对接技术，研究3f与靶标蛋白EGFR的作用模式。该研究为酪氨酸激酶抑制剂的开发提供借鉴与参考。

内容介绍

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

1.2 合成方法

4-苯氧基喹啉衍生物合成路线如图2所示：

1.3 MTT法测定化合物的体外抗肿瘤活性

细胞增殖活性评估采用MTT方法，吉非替尼和乐伐替尼作为阳性对照，以人非小细胞肺癌细胞株（A549）和人肝癌细胞株（HepG2）评价目标化合物的体外抑制细胞增殖活性。各取对数生长期的细胞100 μL（10×10⁴个/mL）接种于96孔板中，并加入200 μL培养基。并将细胞置于细胞培养箱中，在37 °C、含5%CO₂和饱和湿度的条件下培养24 h。待培养细胞贴壁后，向孔板内加入含有不同浓度梯度的测试物(1.23、3.70、11.11、33.33、100 µg/mL)。上述条件下继续培养48 h后，去除培养液，每孔加入20 μL（5 mg/mL）含MTT的培养液，37 ℃继续培养3 h。离心除去上清液，每孔加入100 μL的DMSO溶解甲臜颗粒，振荡溶解。通过酶标仪，在490 nm下测光密度（OD）值，计算所测目标化合物对肿瘤细胞的抑制率。根据抑制率，计算目标化合物半数抑制浓度（IC₅₀）。

1.4 化合物治疗肝癌靶点预测

应用PharmMapper（http://www.lilab-ecust.cn/pharmmapper/）数据库对目标化合物3f靶点进行预测，将虚拟筛选的结果建立化合物3f的靶标数据库。选择Therapeutic Target Database（TTD http://bidd.nus.edu.sg/group/cjttd）数据库进行靶点筛选，在“Search for Targets”中输入肝癌，得到在临床治疗中与肝癌治疗药物相关的靶点，选择其中已上市药物的靶点，构建治疗肝癌的已上市药物的靶标蛋白数据库。两个数据库取交集筛选获得目标化合物3f治疗肝癌的重要潜在靶点。

1.5 分子对接

利用计算机辅助药物设计对活性较好的目标化合物3f与筛选出的靶蛋白进行分子对接，选择结合能最低的构象为最佳构象，研究目标小分子与活性位点结合的相互作用。

2 结果与讨论

2.1 目标化合物的合成

以7-氟-4-氯喹啉、7-甲氧基-4-氯喹啉为原料，分别与不同取代基的苯酚通过亲核取代反应，得到12个4-苯氧基喹啉衍生物。当选择溶剂为异丙醇时，因为其沸点低，采用回流温度亲核取代反应不发生，因此选择极性更强，沸点更高的DMF为溶剂。

2.2 体外抗肿瘤活性研究

采用MTT方法，以吉非替尼和乐伐替尼作为阳性对照，人非小细胞肺癌细胞株（A549）和人肝癌细胞株（HepG2）评价目标化合物的体外抑制细胞增殖活性。如表1所示。

2.3 药物靶点预测

因为目标化合物3f抑制肝癌HepG2的活性最强，选择化合物3f预测其治疗肝癌的潜在靶点。将化合物3f结构文件保存为Mol2格式，上传至PharmMapper数据库，得到潜在靶点，建立化合物3f靶标数据库。

2.4 分子对接

从PDB数据库中下载筛选出的7个靶点蛋白的晶体结构，利用ADT软件对活性较好的目标化合物3f与筛选出的7个靶点蛋白进行分子对接，结合能结果如表2所示。

3 结论

本文分别以7-氟-4-氯喹啉、7-甲氧基-4-氯喹啉为原料，分别与取代苯酚通过亲核取代反应得到12个4-苯氧基喹啉衍生物。目标化合物的结构经ESI-MS及¹HNMR确证。体外抗肿瘤活性结果表明，目标化合物3d和3f对HepG2细胞表现出显著的抑制活性，目标化合物3g对A549细胞表现出显著的抑制活性，优于阳性对照吉非替尼和乐伐替尼。分子对接结果表明3f和EGFR可以通过氢键和疏水等作用结合。该研究为喹啉类酪氨酸激酶抑制剂的开发奠定了基础。

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