背景介绍
自由基反应活性高、官能团兼容性强且受空间位阻影响小，在有机合成中占据重要地位。但自由基高活性导致立体选择性能垒差低，其立体选择性调控一直是不对称催化领域的难题。铜是一类廉价易得的过渡金属，具有单电子氧化还原性质，在自由基化学中颇具潜力，且二价铜复合物易与烷基自由基作用，有助于新化学键的构筑。然而传统铜催化剂还原能力有限，难以活化烷基卤化物的C-X键以生成前手性烷基自由基，成为制约烷基卤代烃不对称交叉偶联领域发展的瓶颈。在此背景下，“铜/手性多齿阴离子配体”策略应运而生，旨在突破上述局限。
文章亮点
1.本课题组提出“铜/手性多齿阴离子配体”核心策略，既增强铜催化剂还原性以解决自由基反应启动难题，又提供手性环境实现高活性自由基立体选择性调控。
2.开发了NNP（N）、空间限域型、Hemilabile型等多种配体，实现烷基卤代烃交叉偶联、烯烃双官能化等反应，高效构筑碳-碳、碳-杂、杂-杂键，还突破纯烷基自由基、大位阻自由基的立体控制瓶颈。
3.为手性物质合成提供高效工具，推动了不对称催化自由基化学的发展。
内容介绍
1 手性NNP多齿阴离子配体
1.1 碳-碳键的构筑
利用该铜/手性多齿阴离子配体体系，首先研究了外消旋二级烷基卤化物与末端炔烃的立体汇聚式自由基C(sp³)-C(sp)交叉偶联反应[9]。这类反应在有机合成及天然产物合成中具有重要意义。实现立体汇聚式自由基C(sp³)-C(sp)交叉偶联，需要增强铜的还原能力以启动反应、抑制末端炔烃的Glaser自偶联反应，并构建可控的手性环境以实现立体选择性。研究表明，三齿N,N,P配体可推动反应顺利进行，在CuTc、乙醚条件下产物对映体过量值（e.e.）达82%，并能有效抑制Glaser自偶联。进一步研究N,N,P配体中P-芳环的空间位阻与电子特性发现，在芳环邻位或间位引入富电子基团，对提高反应产率和立体控制均有益处。在所有测试的配体中，L6被证实是效果最优的配体，产物对映体过量值可达94%（图1）。
1.2 碳-杂键的构筑
1.3 杂-杂键的构筑
2 新型空间限域型多齿阴离子配体
在之前的工作中，本课题组实现了对具有共轭稳定效应的烷基自由基不对称转化。然而，活性最高的纯烷基自由基的不对称转化一直未被攻克。针对这一挑战，本课题组自主设计并研发出了一类新型空间限域型催化剂，并成功应用于源自工业原料的碘代烷烃的自由基不对称胺化反应中（图11），实现了多种类型底物的高效不对称胺化[24]。该类催化剂具有一个圆台状半开放式的手性口袋，其靠近催化中心的区域空间较为狭窄，远离催化中心的区域则相对开阔。在反应过程中，底物中位阻较小的烷基优先进入催化口袋内部狭窄区域，而位阻较大的烷基则被排斥至外部较宽敞的空间。与此同时，催化口袋边壁上的大位阻基团还能与底物中的烷基形成多种非共价弱相互作用，这不仅有助于在一定程度上稳定高活性的纯烷基中间体，也进一步提升了对两个结构相近烷基取代基的立体识别能力。该全新的手性控制模式代表了催化剂设计领域的一次重要突破，为解决不对称催化中长期存在的共性难题提供了可行且具有通用性的解决思路。值得一提的是，对于区分度极小的甲基/丙基（2–碘戊烷）和乙基/丙基（3–碘己烷）等底物，该催化体系依然表现出优异的选择性。
3 手性阴离子三齿NNN配体
4 Hemilabile型N,N,N配体
5 具有长边臂大位阻的手性阴离子N,N,N-配体
三级烷基亲电试剂由于其空间位阻及3个不同的碳取代基的立体区分困难的问题，很少用于单电子转移的过渡金属催化的碳-碳交叉偶联反应。本课题组通过结合计算进行合理的设计N,N,N配体：1)紧接在第一配位空间周围具有较小空间位阻，便于容纳空间体积较大的三级烷基自由基；2)第二配位空间外侧具有较长的伸展侧臂，可与其中一种或两种底物相互作用，以实现高效的立体区分。通过以上设计，本课题组成功合成了一系列酰胺类长边臂大位阻的N,N,N配体，在温和的反应条件下，实现了铜催化的外消旋叔烷卤化物与末端炔的交叉偶联反应。
本课题组通过利用上述手性阴离子N,N,N配体的长边臂，构建空间拥挤的手性中心，实现了铜催化的三级卤代烷基与亚磺酰亚胺的立体汇聚式自由基C—N交叉偶联反应（图21），合成了一系列α，α-双取代氨基酸衍生物[41]。
6 其他阴离子配体参与的不对称偶联反应
磺酰基自由基作为一类典型的σ-型自由基，被广泛应用于众多有机合成反应中。尽管如此，针对此类自由基的催化不对称官能团化研究仍较为匮乏，已报道的少数案例亦大多局限于通过其对双键的立体选择性加成反应构建邻手性C(sp³)-S键这一反应类型。鉴于此，本课题组利用一系列铜/手性N,N二齿配体催化剂，成功实现了磺酰基自由基参与的前手性或内消旋二醇、三醇的立体选择性去对称化磺酰化反应，特别是一步构建了含多个立体中心的手性化合物（图22a）[42]。
在之前工作的基础上，本课题组以简单易得的醛作为酰基自由基前体，利用多齿阴离子N,N配体较强的供电子性使一价铜在室温下单电子还原过氧化物，产生叔丁氧基自由基，之后攫取醛氢得到酰基自由基，再进一步与二醇配位的手性二价铜中间体发生立体选择性自由基取代反应，实现了前手性或外消旋醇的不对称去对称化酯化反应（图22b）[43]。
7 基于此策略的其他课题组相关工作
8 结论与展望
本文总结了本课题组利用“铜/手性多齿阴离子配体”策略在不对称催化自由基反应的最新进展，同时该策略逐渐获得了国内外众多课题组的广泛验证。通过利用手性多齿阴离子配体，增强了铜配合物的还原能力，并实现了多种自由基前体转化为前手性自由基，实现了一系列卤代烃交叉偶联、烯烃官能化等不对称催化自由基反应。尽管该领域已取得显著进展，但仍存在诸多亟待克服的挑战。虽然已成功利用了多种亲核试剂（如含C、N、O、P、S等元素的亲核试剂），但C—F键、C—Si键的构建仍较为罕见。同时，铜催化的纯烷基自由基不对称胺化反应仍处于起步阶段，亲核试剂与亲电试剂的范围有很大局限，诸多问题尚未得到解决，该领域存在非常广阔的发展空间。值得注意的是，对于决定立体选择性的成键机理，也仍需进行深入探索。因此，未来需围绕配体设计优化、反应类型拓展及机理本质探究等方向持续发力，以推动不对称催化自由基化学向更高效、更精准的方向发展。
通讯作者介绍
刘心元
个人简介
南方科技大学讲席教授，国家自然科学杰出青年基金获得者，国自然优秀青年基金获得者，入选教育部特聘教授（青年）。2012年9月入职南方科技大学化学系，任副教授、课题组长；2018年1月晋升为南方科技大学终身正教授；2022年11月晋升为讲席教授。以通讯作者身份在Nat. Chem. (3)、Nat. Catal. (2)、Nat. Synth. (1)、Acc. Chem. Res. (1)、Chem (2)、J. Am. Chem. Soc. (10)、Angew. Chem. Int. Ed. (18)、Nat. Commun. (6)、Sci. Adv. (1)、CCS Chem (1)、Chem. Soc. Rev. (1) 重要期刊发表多篇研究论文；申请专利14项。
主要研究方向
不对称自由基催化化学
近五年代表作
1. Fu-Li Wang+, Chang-Jiang Yang+, Ji-Ren Liu+, Ning-Yuan Yang, Xiao-Yang Dong , Ruo-Qi Jiang, Xiao-Yong Chang , Zhong-Liang Li, Guo-Xiong Xu, Dai-Lei Yuan, Yu-Shuai Zhang, Qiang-Shuai Gu,* Xin Hong,* and Xin-Yuan Liu* "Mechanism-based ligand design for copper-catalysed enantioconvergent C(sp3)–C(sp) cross-coupling of tertiary electrophiles with alkynes" Nat. Chem. 2022, 14, 949.
2. Xian-Yan Cheng+, Yu-Feng Zhang+*, Jia-Huan Wang, Qiang-Shuai Gu, Zhong-Liang Li*, and Xin-Yuan Liu* "A Counterion/Ligand-Tuned Chemo- and Enantioselective Copper-Catalyzed Intermolecular Radical 1,2-Carboamination of Alkenes." J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 18081.
3. Xiao-Yang Dong, Zhong-Liang Li, Qiang-Shuai Gu, and Xin-Yuan Liu* "Ligand Development for Copper-Catalyzed Enantioconvergent Radical Cross-Coupling of Racemic Alkyl Halides." J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 17319.
4. Peng-Fei Wang+, Jiao Yu+, Kai-Xin Guo+, Sheng-Peng Jiang, Ji-Jun Chen, Qiang-Shuai Gu, Ji-Ren Liu, Xin Hong, Zhong-Liang Li,* and Xin-Yuan Liu* "Design of Hemilabile N,N,N-Ligands in Copper-Catalyzed Enantioconvergent Radical Cross-Coupling of Benzyl/Propargyl Halides with Alkenylboronate Esters." J. Am. Chem. Soc. 2022, 144, 6442.
5. Fu-Li Wang+, Lin Liu+, Chang-Jiang Yang, Cheng Luan, Yang Jing, Ji-Jun Chen, Qiang-Shuai Gu, Zhong-Liang Li*, and Xin-Yuan Liu* "Synthesis of α-Quaternary β-Lactams via Copper-Catalyzed Enantioconvergent Radical C(sp3)–C(sp2) Cross-Coupling with Organoboronate Esters." Angew. Chem. Int. Ed. 2022, 61, e202214709.
