背景介绍
胰腺癌是一种起病隐匿、进展迅速、转移早且耐药性强的高度恶性肿瘤，其五年生存率长期低于13%，严重威胁人类生命健康。尽管以吉西他滨为基础的化疗方案仍是临床一线用药，但总体疗效有限，患者预后改善不显著，迫切需要开发新型治疗策略。天然活性小分子来源广泛、结构多样、靶点丰富，在抗肿瘤研究中展现出独特优势。近年来研究表明，天然活性小分子可通过多靶点、多通路协同调控肿瘤细胞增殖、凋亡、转移、耐药性及肿瘤微环境，在胰腺癌防治领域展现出重要应用潜力。因此，系统总结天然活性小分子在胰腺癌治疗中的研究进展，对于推动新型抗胰腺癌药物的开发及临床转化具有重要意义。
文章亮点
1.系统综述了近年来天然活性小分子在胰腺癌治疗领域的最新研究进展，并按化学结构与来源对其进行科学分类；
2.全面总结了天然活性小分子在抑制增殖、诱导凋亡、抑制转移、逆转耐药、调控肿瘤微环境等方面的多靶点协同作用机制；
3.重点强调结构修饰与纳米递送技术在提升天然活性小分子体内稳定性和生物利用度方面的应用前景，为胰腺癌新药研发提供了理论依据和研究思路。
内容介绍
1 治疗胰腺癌的天然活性小分子的分类与来源
天然活性小分子由于其独特的有效性，已经在几个世纪以来广泛应用于各种癌症的辅助治疗 [7]。治疗胰腺癌患者或肿瘤细胞的天然活性小分子来源广泛，包括中草药、微生物细菌真菌以及海洋药物等。
1.1 基于天然药用植物和中药草来源的天然活性小分子
1.1.1 生物碱
在胰腺癌早期阶段，小檗碱可以通过抑制AMPK介导的TGF-β1/Smad信号传导和M2巨噬细胞极化抑制来减轻慢性胰腺炎和纤维化 [11]。
1.1.2 黄酮类
作为甘草中的一类查尔酮类成分，异甘草素在抑制胰腺癌进展中发挥重要作用，其可以通过下调EMT转化信号通路来抑制胰腺癌细胞PANC-1的迁移。
1.1.3 萜类化合物
雷公藤甲素作为从雷公藤的根，花、叶和果实中提取的一类环氧二萜内酯化合物，从2005年起就报道了在胰腺癌中的多重治疗作用。
1.1.4 皂苷类化合物
作为人参关键的甾醇皂苷类化合物，人参皂苷Rg3可以抑制多种肿瘤细胞的增殖和转移、逆转耐药性和前增强化疗敏感性 [38]。
1.1.5 其它
除了上述主要的活性小分子，其它来源皂苷、酚类以及香豆素类等天然活性小分子也有报道，但是研究较为单一。来源于重楼的巴黎皂苷PSVII可以通过激活ROS/Bax相关的线粒体通路来导致Caspase-GSDME依赖性胰腺癌细胞焦亡 [45]。
1.2 基于微生物来源的天然活性小分子
从真菌霉属科的嗜松青霉提取出的两种天然活性小分子—地卡纳林（Dicatenarin）以及斯凯林（Skyrin），可以通过激活细胞色素C以及半胱天冬酶-3来诱导细胞凋亡 [48]。
1.3 基于海洋药物来源的天然活性小分子
海洋生物资源是天然药物发现的重要来源，其所含的小分子活性物质具有结构多样性与独特的生物功能。研究显示，从红藻中分离出的劳林藻素和劳林醚能够诱导细胞内活性氧（ROS）过量积累，并激活p38 MAPK信号级联反应，从而触发胰腺癌细胞线粒体通路介导的程序性死亡。
2 天然活性小分子抗胰腺癌的作用机制
基于天然活性小分子治疗胰腺癌的作用机制主要包括：促进细胞凋亡、抗转移、抗耐药和抗血管生成。
2.1 抑制细胞增殖与诱导凋亡
从毛细蒿干燥地上部分提取的中药单体药物：东莨菪酮可以通过引起G0/G1期细胞周期停滞来诱导SW1990细胞和Capan-2细胞的凋亡。通过网路生物信息学和qRT-PCR技术确认了AKT1是东莨菪酮抑制胰腺癌细胞增强的关键基因，最终东莨菪酮可以通过抑制PI3K/AKT1信号通路来抑制癌细胞的增强和诱导凋亡 [50]。
2.2 抗转移与侵袭作用
EMT转化可以在降低胰腺癌细胞极性的同时，赋予更高的侵袭性，促进癌细胞向其他部位进行扩散与转移。从毛茛科植物芍药中提取的天然活性小分子芍药醇已经在多种癌症类型中产生抗癌效果。
2.3 抑制肿瘤干细胞特性与耐药性
肿瘤干细胞（CSC）是一种CD24+CD44+ESA+的具有自我更新能力和分化能力的癌细胞，其能够表达耐药蛋白和抗凋亡蛋白，对DNA修复能力强，表现出对化疗药物耐药性。
2.4 抗血管生成与免疫调节
浸润性肿瘤生长和远处转移会促进血管生成，加剧胰腺癌肿瘤细胞进入机体循环。胰腺癌表现出丰富的炎症浸润，含有更多的MC和免疫抑制型M2巨噬细胞，其表达血管生成分子，如VEGF-A、成纤维细胞生长因子-2、血小板衍生生长因子（PDGF）和MMP，促进肿瘤生长 [60]。
3 总结与展望
胰腺癌作为一种早期症状难以筛查，发病率较晚并预后较差的恶性癌症，需要发现和创新新的靶向药物，提高其治疗生存期。而来源于天然药物的活性小分子表现出巨大的潜力，本文综述了不同来源、不同作用机制以及不同结构代表的天然活性小分子的治疗作用和机制。未来研究应该将高通量筛选技术与网络药理学相结合、联合新用药策略（与吉西他滨/免疫检查点抑制剂等），降低耐药性、进行天然产物结构改造与药物递送系统，提高临床应用适用性，同时需要多学科合作推进其机制研究与临床转化。
通讯作者介绍
韩超
个人简介
主要研究方向
中药活性成分协同配伍调控免疫微环境抑制肿瘤转移作用机制研究
近五年代表作
1. Yu Zhao, Danyang Zhang, Lin Meng, Siming Shan, Chao Zhang, Zhenzhong Deng, Chao Han*, Lingyi Kong*, LSD1 inhibition sensitizes anti-PD1 blockade immunotherapy by inhibiting the long-range attack of tumor-derived extracellular vesicles, Acta Pharmaceutica Sinica B, 2025, 15, 6657-6680.
2. Xiaoxian Hu#, Peiye Wu#, Yu Zhao, Yun Wang, Zhongrui Li*, Chao Han*, Enhancing the photodynamic efficacy of hypericin in antitumor treatment by inhibiting the cell integration stress response, Chemical Engineering Journal, 2025, 505, 159141.
3. Mengzhen Gu#, Xiaoqing Xu#, Xiaoping Wang, Yun Wang, Yu Zhao, Xiaoxian Hu, Lu Zhu*, Zhenzhong Deng*, Chao Han*, Target Ligand Separation and Identification of Isoforsythiaside as a Histone Lysine-Specific Demethylase 1 Covalent Inhibitor Against Breast Cancer Metastasis, Journal of Medicinal Chemistry, 2024, 67, 19874-19888.
4. Jinghan Zhang, Xiao Xu, Yu Zhao, Chunling Ren, Mengzhen Gu, Haili Zhang, Peiye Wu, Yun Wang, Lingyi Kong*, Chao Han*, Target Separation and Potential Anticancer Activity of WithanolideBased Glucose Transporter Protein 1 Inhibitors from Physalis angulata var. villosa, Journal of Natural Products, 2024, 87, 2-13.
5. 李昊洋，赵润丽，刘梦祥，孟麟，赵雨，韩超*，天然活性小分子在胰腺癌治疗中的研究进展，化学试剂，2026, 48, 37-45.
