1.1  氨基酸及其衍生物作为小分子催化剂催化的不对称Aldol反应

传统L-脯氨酸在有机溶剂中表现出优良的烯胺催化活性，但在水相中常因溶解度有限及氢键网络干扰而导致催化效率下降。针对这一瓶颈，Lataifeh等[5]于2022年设计了亲水性的二茂铁-氨基酸（Fc-amino acid）复合催化剂：利用 Fc 的刚性三维骨架提供额外手性诱导，同时以共价键锚定于氨基酸侧链，保留游离的α-氨基与α-羧基，形成兼具疏水骨架与亲水端基的分子结构，显著提高了水溶性与界面活性。在4-硝基苯甲醛(1)与丙酮(2)的水相不对称Aldol模型反应中，单取代Fc催化剂可实现30%~90%的转化率和50%~80% e.e.（图1），而双取代Fc催化剂表现不佳，作者推测与其过强亲水性削弱与底物的疏水相互作用有关。后续通过引入更刚性的骨架、精细调控Fc与氨基酸之间的连接基团，有望进一步优化亲水/疏水平衡与立体控制能力。

1.2  含硫脲结构的小分子催化剂催化的不对称Aldol反应

手性硫脲催化剂因其骨架上具有两个N-H氢键供体位点，能够与底物或中间体形成双重氢键，从而显著活化亲电试剂并通过调控取代基与空间构型实现高水平立体控制，已广泛用于多类不对称反应^[27]。近年来，随着对硫脲催化机理认识的深化，其骨架及周边官能团不断被重新设计，从而实现更宽广的底物适用性与更复杂的转化类型。目前，硫脲催化剂大致可分为3类：具有手性环己二胺骨架的硫脲催化剂、具有天然生物碱（金鸡纳碱）骨架的硫脲催化剂，以及最新发展的双功能手性硫脲-胺催化剂。

2022年，Han等^[28]报道了紫外光驱动的不对称Aldol反应，用于高效合成手性3-羟基吲哚骨架。该方法以手性胺衍生硫脲为有机催化剂，利用2-烷基苯乙酮(40)在365 nm UV光照下生成ortho-quinodimethane（o-QDM）中间体，随后在硫脲催化剂的氢键活化下与靛红发生vinylogous-Aldol反应，o-QDM从Re面进攻isatin的羰基然后释放催化剂，最终得到S构型3-羟基吲哚产物，在温和条件下即可实现95%收率和92% e.e.（图20）。该工作首次将光生o-QDM中间体引入不对称Aldol型反应，并在克级放大实验中仍保持优良选择性，展现出在天然产物全合成中的应用潜力。

1.3 其他有机小分子催化剂催化的不对称Aldol反应

大环化合物因其刚性骨架与可调控的功能化空腔，在手性诱导和多位点协同催化方面具有独特优势。2024年，Ozgun等^[32]首次将手性二氮二氧杂杯[2]芳烃[2]三嗪衍生物应用于不对称Aldol反应。以对硝基苯甲醛(1)和丙酮(2)为模型反应，在室温、甲苯中该催化剂可实现高达93%收率和96% e.e.的转化（图24a）。低温条件下，虽然某些体系可进一步提升对映选择性，但反应时间明显延长且大环构象刚性过强不利于底物进入空腔。对比实验表明，大环催化剂的活性和选择性均明显优于相应的单体催化剂，进一步证明杯芳烃骨架在构筑手性微环境和调控立体选择性方面的关键作用（图24b）。

本文围绕近几年有机小分子催化不对称Aldol反应的研究进展，重点讨论了氨基酸及其衍生物、含硫脲结构有机催化剂以及其他类型有机小分子催化剂在构建手性β-羟基羰基化合物及相关复杂骨架中的应用。总体来看，随着催化剂结构与反应体系设计的不断创新，不对称Aldol反应在催化效率、立体选择性、底物范围以及绿色化程度等方面均取得了显著进展。