【试剂前沿】Willgerodt试剂的新应用：一种通用的光促氯化合成策略

近日，瑞士洛桑联邦理工学院Jerome Waser与越南胡志明市医药大学Tin V. T. Nguyen课题组联合报道了一种基于Willgerodt试剂的通用光促氯化策略，成功实现了环丙烷、烯烃及C–H键的高效C-sp³氯化，并进一步串联完成后期官能化。该方法的核心在于利用Willgerodt试剂作为可光激活的氯自由基源：在蓝光（450 nm）照射下，其I–Cl键发生快速均裂，生成氯自由基，该过程速率远超传统亲电路径，从而在多种官能团存在下仍可实现高选择性的自由基氯化。

通过该策略生成的苄基氯中间体无需分离，即可在相同反应体系中直接与C、N、O、S等各类亲核试剂进行取代，实现一锅法串联转化。这不仅显著提升了合成效率与步骤经济性，也为快速构建包括1,1-二芳基结构在内的复杂药物分子骨架提供了模块化平台。

该研究系统展示了Willgerodt试剂在光催化条件下可实现环丙烷的高效开环二氯代、烯烃的双氯加成以及活化与未活化C–H键的选择性氯化。尤其值得关注的是，芳基环丙烷底物在15分钟内即可实现定量转化，且该体系可直接用于复杂药物分子的后期结构修饰，体现了该方法在合成化学与药物研发中具有良好的实用性和普适性。

Willgerodt反应试剂及应用场景

Willgerodt试剂得名于其对应的经典有机化学反应，指的是一类含硫的独特反应体系，用于实现一种看似违反直觉的分子结构重排。其核心功能，是将芳基烷基酮（例如最简单的苯乙酮）中紧邻芳环的羰基，经过一系列复杂转化，最终变为连接在烷基链末端的羧酸或酰胺。这一过程如同对碳骨架施展了一次“无情的迁移术”，在有机合成中具有不可替代的价值。

Willgerodt反应（1887年）

该试剂体系经历了重要的演进。最初的Willgerodt反应使用多硫化铵水溶液作为试剂，在高温高压的苛刻条件下，能将芳基甲基酮转化为芳基乙酰胺。尽管意义重大，但其严苛的操作条件限制了广泛应用。随后发展的 Willgerodt-Kindler反应（又称Kindler改进法）成为了现代合成中的主流。它采用单质硫与一种仲胺（最常用吗啉） 组成的混合试剂系统，在常压回流下即可顺利进行，条件温和且产率显著提高。反应通常先生成中间体硫代酰胺，经简单水解即可得到目标芳基乙酸。

Willgerodt-Kindler反应

由于其独特的转化能力，Willgerodt-Kindler反应已成为合成芳基乙酸及长链芳基脂肪酸类药物中间体的重要工具。许多非甾体抗炎药的核心骨架均可通过此路径高效构建。因此，Willgerodt型试剂及其反应，从一个多世纪前的探索性发现，发展成为现代合成化学家手中，用于构建特定碳链连接方式的经典而有力的方法。