引用本文:刘鲁杰，王刚，赵黎明，等.膜分离技术在低分子糖类辅料制备中的应用[J]. 化学试剂，2024，46（9）:134-142.
DOI:10.13822/j.cnki.hxsj.2024.0350.
低分子糖类药用辅料在生物制药过程的全周期都有重要的应用，其纯度直接影响药物质量。目前我国低分子糖类辅料产品的纯度处于较低水平，高端市场被国外品牌占据，因此开发高纯低分子糖类辅料是提升我国生物医药产业竞争力的必然要求。膜分离技术具有低碳足迹、无相变、操作方便和易放大规模等优点，可实现低分子糖类辅料制备过程中不同类型杂质组分的高效去除。因此，加快膜分离技术在低分子糖类辅料制备中的应用对于提升其产品品质具有重要意义。
1. 综述了膜分离技术在低分子糖类药用辅料提取、分离及精制纯化中的应用；
2. 阐述了膜孔径、膜材料和膜分离操作条件对低分子糖类辅料分离性能的影响；
3. 剖析了应用过程中膜分离技术存在的膜污染、通量低和生产成本高的问题；
4. 提出了开发高性能膜材料、研制新型膜分离系统、强化膜技术与其他分离技术联合应用、建立模块化洁净室等解决方案；
5. 推动了膜分离技术与低分子糖类辅料产业的深度融合，促进生物医药行业的高质量发展。
膜分离是物理分离过程，孔径是MF、UF和NF膜的分离特征，在分离过程中起着关键作用。MF、UF和NF膜分离过程如图2所示。MF膜能够去除高分子化合物成分、悬浮颗粒、菌体以及>100 nm的分子[3]，主要应用于悬浮液的预过滤和澄清步骤。根据所使用的膜，MF去除悬浮固体使料液澄清度提高，在透过液中高效富集低分子化合物[4]。在实际生产过程中，基于UF的膜分离工艺比MF更有效，是最常用的膜分离方法，可从天然产物或发酵液中提取分离有价值的成分。
目前，膜分离技术在糖类辅料制备过程中已得到广泛的推广。麦芽糖、海藻糖和葡萄糖是由多糖（如淀粉）或寡糖通过酶促反应制备[14-17]。因此，在麦芽糖、海藻糖和葡萄糖的实际生产过程中，反应液先利用陶瓷膜分离技术替代传统的板框分离法去除其中的未反应淀粉（表1），再用UF膜去除游离酶，获得含有麦芽糖、海藻糖或葡萄糖的目标组分，最后通过小孔径的UF/NF膜进一步分离纯化，获得较高纯度的糖溶液。
2.1 膜分离技术在蔗糖制备过程中的应用
目前，膜分离技术已广泛应用于蔗糖的制备，如甘蔗汁的澄清和浓缩[18,19]、再溶原糖的精炼以及糖蜜的回收[20,21]。MF膜能够去除蔗糖料液中的悬浮颗粒、菌体等。Panigrahi等[13]使用孔径为0.1 μm的聚丙烯腈中空纤维膜处理甘蔗汁，总固体去除率26%，澄清度提高3倍。2.2 膜分离技术在乳糖制备过程中的应用
乳清是从牛奶中去除酪蛋白后获得的，其成分主要是乳糖（含量4.2%~4.9%）、乳酸（含量0.6%~0.7%）、矿物质钙（含量0.9%~1.4%）和蛋白质（含量0.37%~0.65%）[24]。工业上乳清经脱脂、加热、过滤等步骤处理，滤液直接浓缩结晶制备乳糖。依据《中国药典》（2020版）质量标准[34]和医药企业对糖类药用辅料的特殊要求，工业规模制备的低分子糖需要精制，获得药用级糖类辅料。药用辅料的精制围绕安全性指标和功能性指标的实现而展开。目前，低分子糖的精制纯化目标主要聚焦于安全性指标，满足《中国药典》（2020版）质量标准基础上，进一步去除微生物、内毒素等杂质。其中，内毒素为主要的热原物质，是亟需去除的关键杂质[2]。
4.1 膜孔径对膜分离性能的影响
MF、UF和NF过程中涉及的分离机制是基于“筛分效应”，允许化合物根据其分子量被截留。该分离过程在理论上看起来很简单，实际上膜的MWCO并不是决定性的影响因素，膜上的传质过程受到膜材料与待分离化合物之间相互作用的影响[41,42]。4.2 膜材料对膜分离性能的影响
膜材料的选择对于保持膜分离过程的稳定性极为重要。为了避免溶质吸附和污染，膜对溶质应表现出低亲和力。另一方面，溶剂对膜的高亲和力确保了溶剂的高通量。一般来说，任何溶质-膜相互作用（如库仑、静电、疏水相互作用）都被认为是“吸附污染”，直接受到进料液中溶质浓度的影响，并且孔径较小的膜比孔径较大的膜更容易受到吸附污染。4.3 操作条件对低分子糖类辅料膜分离性能的影响
低分子糖类辅料膜分离过程受到一系列操作参数的影响，控制这些参数，不仅可以最大限度地提高膜通量，还可以提高对目标化合物的选择性。5.1 新型膜材料的开发
膜表面形貌和化学性质的调控对于提高膜的分离性能和抗污染性具有重要意义。针对糖类化合物的理化特性，制备具有内在抗污染特性的膜材料已成为当前工业领域和学术研究的热点。5.2 新型膜分离系统的研制
近年来，研究人员开发了动态膜系统，如超频振动膜、旋转盘和旋转膜系统[52]，这些新型膜系统可应用在低分子糖的制备阶段，用来去除易导致膜污染的大分子物质或固体颗粒，即使在高粘度料液中也可以实现该类物质的去除，提高后续操作的分离效率。如图6所示，利用旋转膜系统处理高粘度料液，料液进入膜组件做高速旋转运动，液体以切线方式，在压力作用下穿过膜孔，透过液通过中空轴流出，而浓缩物返回原料罐，不在膜表面停留。
5.3 膜分离工艺的集成设计
膜分离集成工艺用于低分子糖的制备过程具有广阔的应用前景，可避免引入其它杂质，简化生产工艺流程，提高低分子糖的纯度和收率。如图7所示，预处理的甘蔗汁或甜菜汁利用具有较大孔径的MF和UF膜澄清去除悬浮固体、胶体、细菌、蛋白质和高分子多糖，这些物质可能会在后续步骤中产生操作问题（早期结垢），该步骤一般采用抗污染性能好、通量高的陶瓷膜组件进行分离操作。
低分子糖类辅料的功能和附加值与其纯度紧密相关，往往只有高纯单体才能用于高端药物的制备。目前我国低分子糖类辅料产品的纯度处于较低水平，比如，《中国药典》（2020版）中只对海藻糖和葡萄糖有内毒素要求，内毒素含量在50 EU/g，对其它低分子糖没有内毒素要求，而国外高端低分子糖类辅料如蔗糖、海藻糖的内毒素含量不超过0.3 EU/g。因此，加快膜分离技术等新型分离技术在低分子糖类辅料制备中的应用具有重要意义。本文介绍了膜分离技术在低分子糖类辅料制备过程中的应用，阐述了膜孔径、膜材料和膜分离操作条件对低分子糖膜分离性能的影响，可以看出制约膜分离技术在低分子糖类辅料制备中应用的关键因素是膜分离过程中的膜污染、通量低和生产成本高的问题。围绕这些问题，应着力于开发新型膜材料，调控膜表面形貌和化学性质，降低膜孔的传质阻力，提高膜的分离性能和抗污染能力；利用数学建模和计算机辅助设计研究膜污染行为，阐明污染机理，优化分离过程，实现有效的污染控制和分离性能的提高；融合膜分离、色谱、吸附、结晶等分离手段，提升低分子糖类辅料纯度，提高分离效率，如开发膜色谱技术、膜结晶技术等；基于低分子糖类辅料生产过程不同阶段对洁净等级要求不同，建立模块化洁净室，实现低分子糖类辅料的连续化生产，降低生产成本。
为推动膜分离技术与高品质低分子糖类辅料产业的深度融合，还需以下工作：（1）开发具有自主知识产权的高性能UF/NF膜分离材料，增强膜材料的选择性，拓展膜分离技术在糖类辅料中的应用范围，如低分子糖与还原糖或反应性杂质的分离；（2）更加关注产业界需求，围绕产品具体质量指标要求，引入膜分离技术解决共性技术问题，强化产品质量提升，提高市场竞争力；（3）加强上下游产业链合作，从源头设计分离纯化工艺路线，加快膜分离技术在低分子糖生产过程中的应用，降低高纯糖类辅料的生产成本，加速产品的大规模产业化应用和国产化替代。
