2024.0400吲哚类生物碱的抗肿瘤作用机制研究进展.pdf
背景介绍
文章亮点
1. 全面综述了吲哚类生物碱的抗肿瘤机制，包括诱导肿瘤细胞凋亡、调节信号通路、抑制肿瘤细胞自噬等；
2. 指出吲哚类生物碱在临床应用上的限制，如溶解度低、结构不稳定等；
3.提出不仅能与免疫疗法或靶向疗法结合，还能使用纳米制剂等策略推动其在抗肿瘤方面的发展，为开发针对性更强的抗癌药提供了理论基础和研究方向。
内容介绍
1 诱导肿瘤细胞凋亡
细胞凋亡又称为程序性细胞死亡，是细胞发生“自杀”的过程，有内源性通路和外源性通路两条途径[14]。内源性通路主要由线粒体介导，在细胞凋亡早期线粒体膜的通透性增加，导致细胞色素C（Cyt C）从线粒体膜中释放，并与凋亡蛋白酶激活因子-1（Apaf-1）和半胱氨酸蛋白酶-9（Caspase-9）前体结合形成凋亡小体，启动级联反应使细胞发生凋亡；外源性通路由死亡受体介导，当死亡配体与死亡受体结合会导致一系列级联反应的激发，诱导细胞凋亡[15,16]。
2 抑制肿瘤细胞侵袭和转移
恶性肿瘤具有侵袭性，能够进入血管和淋巴管随血液传播到远处的器官，从而发生转移产生多个病灶[22]。肿瘤细胞的侵袭和转移使得化疗药物的疗效有所降低。李治等[23]在探究Evo抑制胃癌SGC7901细胞侵袭、转移的作用机制时发现其能够抑制跨膜蛋白Frizzled-1的表达，调节Frizzled-1下游的Wnt/β-catenin信号通路，通过减少β-catenin蛋白的积累，降低Cyclin D1基因表达抑制SGC7901细胞增殖、迁移和侵袭能力。
3 诱导肿瘤细胞自噬
自噬作为细胞程序性死亡的方式之一，当细胞受到外界环境的刺激或细胞内部细胞器老化损伤时就会启动自噬机制[30]。发生自噬的细胞内受损细胞器和异常蛋白会形成自噬体，当自噬体与溶酶体结合就会被溶解酶水解成小分子化合物，为新结构的合成提供原料[31]。
4 阻滞肿瘤细胞周期
肿瘤细胞的细胞周期分为DNA的合成和细胞分裂两个时期，其中DNA的合成又分成G1期、S期和G2期。G1期主要合成细胞所需RNA和蛋白质；S期DNA合成且含量增加一倍；到了G2期细胞开始合成与分裂相关RNA和蛋白质。当肿瘤细胞完成分裂后，一部分细胞会转入G0期，此时细胞的功能处于静止状态[40-42]。
5 抑制肿瘤周血管增生
血管发挥着运输氧气、营养物质和代谢废物的作用，对肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移有着重要意义。由于肿瘤细胞的无限增长使得细胞内部微环境缺氧，从而诱导血管生成因子（VEGF）的分泌，调控新血管形成以满足自身生长增殖的需要[51,52]。
6 调控miRNA
微小核糖核酸（miRNA）是在真核生物的细胞核或细胞质中合成的大小为19 ~ 25核苷酸的单链非编码RNA[62]。作为一种功能型RNA，miRNA在细胞的基因表达、蛋白翻译等过程中起着重要的调控作用，能够影响细胞的增殖、侵袭和转移[63]。
7 其他
除了上述几种机制外，吲哚生物碱还能通过调节免疫功能、逆转肿瘤细胞多药耐药等多种机制达到抗肿瘤目的。
8 结论与展望
吲哚类生物碱可以通过内源性通路使肿瘤细胞发生凋亡，通过Wnt/β-catenin信号通路调节与上皮-间质转化相关蛋白质、转录因子的表达、调控miRNA从而影响或抑制肿瘤细胞增殖、侵袭和转移，还能与3-MA结合抑制肿瘤细胞自噬促使其凋亡，能阻滞肿瘤细胞的细胞周期，降低缺氧因子的表达，从而诱导细胞血管增生等。但是吲哚类生物碱的抗肿瘤机制还有待进一步探索，吲哚类生物碱溶解度低、结构不稳定、生物利用度差等缺陷，限制了其临床应用，通常导致体外活性显著而体内实验效果未达预期。因此将吲哚类生物碱与免疫疗法或靶向疗法相结合能进一步推动吲哚类生物碱在抗肿瘤方面的发展；此外，纳米制剂还能实现靶向定点释放药物以减少药物的过早释放，从而更好地应对癌症带来的全球性挑战。
